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RBAP48作为逆转肺癌顺铂耐药性靶点的实验研究

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RBAP48作为逆转肺癌顺铂耐药性靶点的实验研究

作者：何关生南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景据国家卫生部公布的《全国第三次死因调查》报告,肺癌已替代肝癌成为我国恶性肿瘤死亡原因第一位（约占全部恶性肿瘤致死的22.7%）。在全球,肺癌的发病率和死亡率也是居各种癌症之首,根据第38届美国临床肿瘤学会年会报告的... 详细信息

研究背景据国家卫生部公布的《全国第三次死因调查》报告,肺癌已替代肝癌成为我国恶性肿瘤死亡原因第一位（约占全部恶性肿瘤致死的22.7%）。在全球,肺癌的发病率和死亡率也是居各种癌症之首,根据第38届美国临床肿瘤学会年会报告的统计数据,肺癌每年约造成全球140万人死亡,并且呈逐年上升态势。肺癌早期多无明显症状,尤其是占肺癌80%的非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）,65%-80%的患者确诊时已属中晚期,有远处病灶转移,常失去外科手术和放疗机会。因此,在肺癌的治疗上,药物的作用显得尤为重要。遗憾的是,对于肺癌的药物治疗,目前仍缺乏持久有效的药物,即便是具有特异性强、毒性作用小等优势的新兴分子靶向治疗药物（如酪氨酸激酶信号传导通路抑制剂）,也因其局限的适用指征,而并不适合多数肺癌患者。国际癌症组织推荐的以顺铂为基础的联合化疗作为NSCLC的一线标准化疗方案,并取得了一定的疗效。多项随机临床试验及荟萃分析显示,不同的含铂方案疗效近似,而目前还没有总体疗效优于含铂治疗方案。随着铂类药物的广泛应用,不可避免地会引起肿瘤细胞对其产生耐药性,使化疗效果明显降低[3]。研究显示,70-80%的患者化疗初期可暂时缓解病情,但长期应用时会对铂类药物产生抗性,导致复发率高达60%以上,而复发性肺癌的耐药性明显增加,化疗药物缓解率则不足30%,这已成为当前困扰肺癌治疗的一大难题。铂类药物是目前应用最广泛的化疗药,对肺癌、睾丸癌、卵巢癌、头颈部癌、肝癌、肠癌、乳腺癌等都是一线治疗用药,也常用于骨肉瘤及白血病的治疗。研究发现,肿瘤细胞对铂类药物耐药的形成与多药耐药蛋白（MRP）无关,尽管诸如铜离子受体、ATP7B、谷胱甘肽以及DNA的修复蛋白等许多因素被认为在铂的耐药形成中起一定作用,但至今并没有一个明确的机制,也正因为如此,目前并没有合适的靶点用于逆转细胞对铂的耐药性。然而癌细胞一旦对顺铂形成耐药,会对阿霉素、长春碱、氟尿嘧啶、VP-16、丝裂霉素等众多一线化疗药形成多药耐药,其危害尤为严重。因此,寻找特异的的铂类耐药相关的分子靶点而开发针对肺癌铂类耐药的逆转药物或疗法已成为肺癌临床治疗中亟待解决的难题,也是当前国内外研究的热点。近年来研究者发现,抑癌基因的表观遗传学沉默与肺癌及其耐药的发生发展关系密切。DNA甲基化转移酶抑制剂（DNA methyltransferases inhibitor, DNMTi）和组蛋白去乙酰化酶抑制剂（Histone deacetylase inhibitors, HDACi）等药物可逆转由DNA甲基化及组蛋白去乙酰化所导致的化疗敏感基因下调,诱导其重新表达,进而恢复肿瘤细胞的顺铂敏感性。此类药物为肺癌耐药的临床治疗提供可能性,目前已开发出许多针对DNMTs或HDACs的抑制剂,且已进入临床评估阶段。然而,这种疗法能使全基因组发生DNA去甲基化及组蛋白高乙酰化,可导致基因组不稳定,进而增加发生广泛肿瘤及生长缺陷的危险性。同时,在恶性肿瘤中,有部分基因由于DNA低甲基化而呈高表达,进行DNA去甲基化治疗可增加肿瘤耐药及转移的可能性。因此,寻找更为特异性的逆转肿瘤耐药的表观遗传学作用靶点而提高化疗敏感性,具有重要意义。 RBAP48（Retinoblastoma-associated protein48）属于多梳蛋白家族（Polycomb Group, PcG）,是从许多涉及染色质集合、装配以及核小体修饰复合物中分离出的第一个被鉴定的高峰度蛋白。RBAP48作为核染色质重构和脱乙酰酶（NuRD）、组蛋白脱乙酰酶复合物Sin3、组蛋白去乙酰化酶复合物HDAC、Lin复合物、CAF-1复合物等ATP依赖的染色体重组复合物的组成成分,并且调节它们的功能,通过直接作用于Rb蛋白或参与PRC2介导的DNA甲基化、组蛋白甲基化、去乙酰化等表观遗传学调控,从而在细胞周期、细胞衰老、细胞增殖分化和基因印记等一系列染色质活动中发挥重要作用。国内外有学者发现RBAP48在宫颈癌、甲状腺癌、原发性肝癌、急性骨髓性粒细胞性白血病等恶性肿瘤中的表达均有改变,并与肿瘤的增殖等恶性生物学行为密切相关。有研究认为,RBAP48有望成为判断肿瘤复发及预后的有效指标之一。本课题组前期关于HDCAi逆转肺癌顺铂耐药性的机制研究中也发现,曲古菌素A联合顺铂可抑制耐药细胞株增殖活性并抑制RBAP48的表达。本研究设想,RBAP48可能与肺癌细胞的增殖及其顺铂耐药性的形成存在相关关系。然而,目前仍缺乏关于RBAP48在肺癌中的表达及其在细胞顺铂耐药中的作用的系统性研究。本研究计划正是基于以上设想而设计和开展的,首先拟以非小细胞肺癌细胞及其顺铂耐药株为主要研究对象,研究细胞中RBA

关键词：肺癌顺铂耐药性 RBAP48基因 siRNA DNA重组质粒

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5个原研二肽基肽酶4抑制剂的综合评价

中国医院用药评价与分析 2024年第8期24卷 989-994页

作者：李力任阮洁朱柏霖张琳钟询龙何关生李晓曦朱晓冉刘腾王若伦林阳金鹏飞王建华郑萍刘世霆董占军李亦蕾赵志刚南方医科大学南方医院药学部南方医科大学南方医院临床药学中心广州510515 新疆医科大学第一附属医院药学部乌鲁木齐830000 北京医院药学部国家老年医学中心中国医学科学院老年医学研究院北京100730 首都医科大学附属北京安贞医院药事部北京100029 广州医科大学附属第二医院药学部广州510260 北京大学人民医院药学部北京100044 河北省人民医院药学部河北省临床药学重点实验室石家庄050051 首都医科大学附属北京天坛医院药学部北京100050

目的:对5个原研二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂进行可量化的客观评价,为医疗机构遴选药品提供量化参考,为临床药品选择提供依据。方法:应用《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南(第二版)》(以下简称“指南”)的评价体系,对5个原研DPP-4抑制... 详细信息

目的:对5个原研二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂进行可量化的客观评价,为医疗机构遴选药品提供量化参考,为临床药品选择提供依据。方法:应用《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南(第二版)》(以下简称“指南”)的评价体系,对5个原研DPP-4抑制剂的药学特性、有效性、安全性、经济性和其他属性等5个维度进行量化打分。结果:所有纳入评价的DPP-4抑制剂的评分均>70分,依次为西格列汀79.0分、维格列汀72.8分、沙格列汀76.1分、利格列汀78.7分、阿格列汀76.9分。结论:基于指南的标准,本次评价涉及的5个原研DPP-4抑制剂的评价结论均为“保留”,强推荐。但是,本次药品评价维度较多,涉及药品在各维度均有不同的优势,各医疗机构可根据评价细则及权重,按照医疗机构特点和实际需求对评价结果进行采用。

关键词：二肽基肽酶4抑制剂评价遴选

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沉默Bmi-1表达可逆转肺癌细胞对顺铂的耐药性

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南方医科大学学报 2014年第7期34卷 1000-1004页

作者：毛楠何关生饶进军吕琳南方医科大学药学院广东广州510515

目的探讨沉默Bmi-1表达在逆转人肺癌顺铂耐药性的作用及机制。方法以siRNA沉默Bmi-1表达,MTT法检测细胞顺铂敏感性,流式细胞术检测细胞周期分布与凋亡,β-半乳糖酐酶染色法检测细胞的衰老,Western blot法检测Bmi-1、P14ARF、P16INK4a、... 详细信息

目的探讨沉默Bmi-1表达在逆转人肺癌顺铂耐药性的作用及机制。方法以siRNA沉默Bmi-1表达,MTT法检测细胞顺铂敏感性,流式细胞术检测细胞周期分布与凋亡,β-半乳糖酐酶染色法检测细胞的衰老,Western blot法检测Bmi-1、P14ARF、P16INK4a、P53、P21、Rb、ubi-H2AK119蛋白表达。结果肺癌顺铂耐药株A549/DDP细胞的Bmi-1表达明显高于A549细胞;沉默Bmi-1的表达显著增加耐药株对顺铂的敏感性(IC50从40.3±4.1μmol/L降到18.3±2.8μmol/L,P关。

关键词：肺肿瘤顺铂耐药性 Bmi-1 衰老细胞周期

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油田油气管道现场施工质量控制

中小企业管理与科技 2012年第9期 84-85页

作者：何关生长庆油田第一采油技术服务处华泰公司

近年来,随着我国油田油气管道运输设施建设的快速发展,油田油气管道的铺设网络也越来越密集,这必然会造成在管道的建设过程中出现诸多质量安全问题,一旦出现油气泄漏,不但影响油气的正常运输,更为可怕的是给生态环境造成巨大的危害。因... 详细信息

近年来,随着我国油田油气管道运输设施建设的快速发展,油田油气管道的铺设网络也越来越密集,这必然会造成在管道的建设过程中出现诸多质量安全问题,一旦出现油气泄漏,不但影响油气的正常运输,更为可怕的是给生态环境造成巨大的危害。因此,有效控制油田油气管道的现场施工质量,降低发生危险的概率具有重要意义。本文就油田油气管道的现场施工质量控制展开以下研究。

关键词：油气管道运输施工质量控制油田设施建设安全问题油气泄漏生态环境网络

沉默EZH2表达逆转人非小细胞肺癌顺铂耐药性

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中国药理学通报 2014年第8期30卷 1084-1090页

作者：饶进军何关生毛楠钟小懿吕琳王文雅南方医科大学药学院广东广州510515 广州医科大学附属第二医院药学部广东广州510260 广州市番禺中心医院药学部广东广州511400

目的探讨沉默EZH2表达逆转人肺癌顺铂耐药性的作用及机制。方法以实时荧光定量PCR和Western blot法检测人非小细胞肺癌A549及其顺铂耐药株A549/DDP细胞中EZH2的表达;以siRNA沉默EZH2的表达,MTT法检测细胞增殖力;流式细胞术检测细胞周期... 详细信息

目的探讨沉默EZH2表达逆转人肺癌顺铂耐药性的作用及机制。方法以实时荧光定量PCR和Western blot法检测人非小细胞肺癌A549及其顺铂耐药株A549/DDP细胞中EZH2的表达;以siRNA沉默EZH2的表达,MTT法检测细胞增殖力;流式细胞术检测细胞周期分布与凋亡;β-半乳糖苷酶染色法检测细胞的衰老;Western blot法检测细胞衰老通路P14ARF、P16INK4a、P53、P21、CDK1、CDK2、Rb、E2F1和H3K27me3的表达。结果 A549/DDP细胞的EZH2在mRNA和蛋白质水平上的表达均明显高于A549细胞。沉默EZH2的表达并未引起细胞发生明显的凋亡现象,但G0/G1期比值明显升高(从0.53±0.08升到0.84±0.09,P关。

关键词：肺癌耐药性 siRNA EZH2 衰老细胞周期

综合干预前后门诊静脉输液处方用药合理性分析

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中国医院用药评价与分析 2017年第2期17卷 248-250页

作者：何关生周娟冯霞王若伦广州医科大学附属第二医院药学部广东广州510260

目的:探讨综合干预促进门诊静脉输液合理率提高的效果。方法:某三级甲等医院(以下简称"该院")于2015年5月开展门诊输液情况调查及综合整治,故抽取2015—2016年第1季度各季度1个工作日的门诊处方,各季度处方分别为7 408、7 241、7 088、7... 详细信息

目的:探讨综合干预促进门诊静脉输液合理率提高的效果。方法:某三级甲等医院(以下简称"该院")于2015年5月开展门诊输液情况调查及综合整治,故抽取2015—2016年第1季度各季度1个工作日的门诊处方,各季度处方分别为7 408、7 241、7 088、7 500、7 697张,筛选其中静脉输液处方,分析构建多部门综合干预对各季度静脉输液率、不合理静脉输液率及抗菌药物使用情况的影响。结果:经过综合干预,门诊静脉输液率逐步降低,由2015年第1季度(干预前)的3.21%降至2016年第1季度的2.26%,不合理静脉输液率由2015年第1季度(干预前)的28.57%降至2016年第1季度的9.77%,差异均有统计学意义(P<0.05);抗菌药物联合使用率明显降低,抗菌药物品种选择趋于合理,非限制使用级抗菌药物使用率明显升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论:该院门诊静脉输液存在一定的不合理情况,多部门综合干预模式有助于提高门诊静脉输液合理率,促进合理用药,值得推广。

关键词：门诊静脉输液综合干预合理用药

沉默EZH2表达抑制胆管癌QBC939细胞增殖及其机制

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实用医学杂志 2017年第10期33卷 1584-1588页

作者：梁珊凤李春艳黎昭兰邹鹏建关心韩晓容何关生广州医科大学附属第二医院药学部广州市510260

目的:探讨沉默EZH2基因表达对胆管癌QBC939细胞增殖的抑制作用及其机制。方法 :设计并合成靶向EZH2的siRNA体外转染QBC939细胞,以实时荧光定量PCR和Western Blot法检测m RNA及蛋白表达水平,通过MTT法和平板克隆实验检测细胞增殖能力,流... 详细信息

目的:探讨沉默EZH2基因表达对胆管癌QBC939细胞增殖的抑制作用及其机制。方法 :设计并合成靶向EZH2的siRNA体外转染QBC939细胞,以实时荧光定量PCR和Western Blot法检测m RNA及蛋白表达水平,通过MTT法和平板克隆实验检测细胞增殖能力,流式细胞术检测细胞凋亡及周期分布,β-半乳糖苷酶染色法检测细胞衰老情况,以Western Blot法检测H3K27me3、P14^(ARF)、P16^(INK4a)、P53、P21、E2F1蛋白表达变化。结果:靶向si RNA可有效沉默EZH2表达,显著抑制细胞体外增殖能力。与对照组相比,实验组细胞G1/S期比值显著升高,出现G1期阻滞,而凋亡率未见明显差异;β-半乳糖苷酶染色阳性,呈衰老特征;衰老通路的P14^(ARF)、P16^(INK4a)、P53、P21蛋白表达上调,而H3K27me3、E2F1蛋白表达下调。结论:沉默EZH2表达可显著抑制QBC939细胞的体外增殖能力,其机制可能与调控衰老通路有关。

关键词： EZH2基因 siRNA 胆管癌细胞增殖细胞衰老

沉默Bmi-1基因表达对人小细胞肺癌细胞H1963增殖与侵袭的抑制作用

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中国药房 2014年第33期25卷 3096-3099页

作者：饶进军何关生毛楠吕琳腊蕾南方医科大学药学院广州510515 广州医科大学附属第二医院药学部广州510260 广州市番禺中心医院药学部广州511400 南方医科大学附属南方医院药学部广州510515

目的:探讨沉默Bmi-1基因对人小细胞肺癌细胞H1963增殖与侵袭的抑制作用。方法:用小分子干扰RNA(siRNA)沉默Bmi-1基因,以100 nmol/L特异性Bmi-1的siRNA转染H1963细胞为试验组,以未转染细胞为空白对照组,以转染阴性序列Neg-siRNA细胞为阴... 详细信息

目的:探讨沉默Bmi-1基因对人小细胞肺癌细胞H1963增殖与侵袭的抑制作用。方法:用小分子干扰RNA(siRNA)沉默Bmi-1基因,以100 nmol/L特异性Bmi-1的siRNA转染H1963细胞为试验组,以未转染细胞为空白对照组,以转染阴性序列Neg-siRNA细胞为阴性对照组。采用蛋白质印迹法检测siRNA对Bmi-1的基因沉默效果;经MTT法、流式细胞术、Transwell侵袭试验分别检测各组细胞的增殖活性、周期分布及侵袭能力,再用蛋白质印迹法检测各组细胞中抑癌基因P16、P14和上皮型钙黏蛋白(E-cadherin)、神经型钙黏蛋白(N-cadherin)、波形蛋白(Vimentin)、基质金属蛋白酶2(MMP-2)、基质金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMP-1)的蛋白表达情况。结果:与空白对照组和阴性对照组比较,试验组细胞中Bmi-1蛋白的表达明显降低(P关蛋白的表达来显著抑制H1963细胞的增殖和侵袭能力。

关键词： Bmi-1基因小分子干扰RNA 人小细胞肺癌细胞H1963 侵袭增殖

基于GRU-A3C的四旋翼无人机视觉避障系统

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电子测量技术 2024年

作者：马澳华邢关生青岛科技大学自动化与电子工程学院

针对基于深度强化学习的四旋翼无人机视觉避障系统，模型训练速度慢、计算量大和响应不及时的问题，设计了一种轻量化且模型训练速度快的系统。该系统首先以深度图像和无人机自身状态信息作为输入，然后使用一种基于GRU结构的A3C算法(GR... 详细信息

针对基于深度强化学习的四旋翼无人机视觉避障系统，模型训练速度慢、计算量大和响应不及时的问题，设计了一种轻量化且模型训练速度快的系统。该系统首先以深度图像和无人机自身状态信息作为输入，然后使用一种基于GRU结构的A3C算法(GRU-A3C)，输出连续动作空间并结合课程学习的方法进行训练加速。最后，以A3C为基线进行消融实验。实验结果为：在训练1000轮次时，利用课程学习方法训练的GRU-A3C算法成功率为0.28，A3C算法成功率为0.2；在训练5000轮次时，利用课程学习方法训练的GRU-A3C算法成功率为0.72，A3C算法成功率0.62。数据表明，该系统可以有效加快模型收敛速度，缩短训练时间并提高训练效果。

关键词：深度强化学习四旋翼无人机 A3C 课程学习视觉避障