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基于HDAC多靶点抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究

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基于HDAC多靶点抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究

作者：何世鹏福建中医药大学

学位级别：硕士

肿瘤的发生是一个复杂的多靶点和多细胞共同参与的生理活动过程,所以对于肿瘤的治疗不能只是简单的考虑通过抑制单个靶点来达到对肿瘤的治疗。以组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase, HDACs)为靶点的抗肿瘤药物研究是当前的热点领域。... 详细信息

肿瘤的发生是一个复杂的多靶点和多细胞共同参与的生理活动过程,所以对于肿瘤的治疗不能只是简单的考虑通过抑制单个靶点来达到对肿瘤的治疗。以组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase, HDACs)为靶点的抗肿瘤药物研究是当前的热点领域。HDACs调控了多种组蛋白和非组蛋白的去乙酰化过程,对基因的调控、转录及细胞的增殖、分化、死亡也起到了一定的调控作用。HDACs已经被公认为是治疗癌症的一类重要靶点,抑制HDACs可以促使癌细胞停止生长和分化,促使癌细胞凋亡。实验证明,HDACs的作用机制是通过诱导组蛋白进行乙酰化及P21的表达。HDAC抑制剂与多种抗肿瘤抑制剂具有协同作用,可以有效的增强它们的抗肿瘤活性,如微管蛋白,Hsp90, EGFR和拓扑异构酶(Topisomerase, Top)抑制剂。因此,设计合成新型的基于HDACs的多靶点抑制剂对抗肿瘤药物的研究具有重要的意义。本论文研究基于HDACs的多靶点抑制剂,主要分为三部分：(1)基于HDACs和Top抑制剂的协同抗肿瘤效应,发现新型拓扑异构酶Ⅰ/ⅡHDACs多靶点抑制剂;(2)基于高通量筛选得到新型Nampt抑制剂NCRC07392,进行系统构效关系和抗肿瘤活性研究;(3)在研究Nampt抑制剂构效关系基础上,进行HDAC/Nampt双靶点抑制剂的设计和抗肿瘤活性研究。一、基于拓扑异构酶Ⅰ/Ⅱ和HDACs的新型多靶点抑制剂研究HDACs抑制剂与拓扑异构酶抑制剂存在一定的协同抗肿瘤作用,课题组前期研究设计合成新型Topl/Top2抑制剂3-胺基-10-羟基吴茱萸碱(B45),具有优秀的体外抗肿瘤活性和良好的体内抑制肿瘤生长活性。本研究以上市药物SAHA和B45为母核,合理拼接,设计合成11个化合物,这些化合物均表现出良好的多靶点抑制活性,部分化合物活性优于阳性药物。其中,化合物8c活性最好,体外抑制肠癌肿瘤细胞活性IC50为0.41μM,能有效诱导细胞凋亡,在5μM时对肿瘤细胞的凋亡率达79.1%。此外,Western blot显示,8c显著增加肿瘤细胞乙酰化组蛋白水平。二、新型Nampt抑制刑的设计、合成与抗肿瘤活性研究基于本课题前期对烟酰胺磷酸核糖转移酶(Nicotinamide phosphoribosyl transferase, Nampt)进行高通量筛选发现的新型Nampt抑制剂NCRC07392。本研究对其结构进行优化,合理设计并合成了一类NCRC07392衍生物,通过化学合成得到15个首次报道的新化合物,其化合物结构经质谱和核磁确证。抑酶活性,结果显示,化合物12对Nampt抑制活性IC50值为170nM,与NCRC07392活性相当,而大多数化合物对Nampt的抑制活性未能得到较大提高,相较与先导化合物而言,基本维持或略有降低活性,体外活性测试结果表明,这些目标化合物大多数对三种肿瘤株显示出了中等及以上的抗肿瘤活性,优于先导化合物,其中,化合物9和10的体外抗肿瘤活性最强,本研究工作进一步丰富了该化合物的构效关系讨论,为该类抑制剂的深入研究奠定了一定的基础。三、基于Nampt和HDACs新型双靶点抑制剂的研究Nampt是一类代谢性靶酶,在机体内与HDACs作用通路存在交叉,其抑制剂与HDACs抑制剂在治疗肿瘤时具有协同作用,设计全新结构类型的HDAC/Nampt双靶点抑制剂,能有效避开单酶抑制剂的缺点,提高抗肿瘤活性。本课题以邻苯二胺类HDAC抑制剂为先导化合物和Nampt抑制剂中三氮唑结构为基础,开展了三氮唑类Nampt-HDAC双靶点抑制剂的设计、合成和抗肿瘤活性研究。首先,保留HDAC抑制剂末端的苯胺结构,通过骨架迁移等方式,将Nampt抑制剂中吡啶及三氮唑结构与其结合得到化合物5a。对5a的Nampt和HDAC抑制作用进行了研究,IC50值分别为15 nM和18.6 nM,进一步对该系列化合物的吡啶基团进行了构效关系研究,发现以吡啶环和带有胺基取代的苯环活性最佳。在此基础上,又对目标化合物末端邻苯二胺结构进行了优化,结果表明当邻苯二胺游离胺基对位被取代时,对Nampt和HDAC的抑制活性降低,当对位没有取代时活性较为突出,5a和10a对Nampt抑制活性IC50值分别达18.6 nM和41 nM,对HDAC的IC50值分别为15 nM和40 nM,并且对三种肿瘤株体外细胞也具有较好的抑制活性。5a是所有化合物中同时对两种酶抑制活性最强的,是一个比较有前景的HDAC-Nampt双靶点先导化合物,值得进一步的结构优化以进一步提高其细胞水平的抗肿瘤活性。

关键词：组蛋白去乙酰酶烟酰胺磷酸核糖转移酶多靶点抑制剂抗肿瘤活性构效关系

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大功率小型化定向耦合器的研究

大功率小型化定向耦合器的研究

作者：何世鹏北京交通大学

学位级别：硕士

在微波系统中,定向耦合器是一种应用广泛的微波元件,它可以按照一定比例从主波导提取功率并从副波导定向输出,实现功率调节、采样、监测等功能。随着雷达系统、电子侦察与对抗、工业微波能应用等高新技术的发展,对大功率定向耦合器的结... 详细信息

在微波系统中,定向耦合器是一种应用广泛的微波元件,它可以按照一定比例从主波导提取功率并从副波导定向输出,实现功率调节、采样、监测等功能。随着雷达系统、电子侦察与对抗、工业微波能应用等高新技术的发展,对大功率定向耦合器的结构尺寸和各项技术指标要求越来越高,新型定向耦合器的研究成为微波技术的重点研究方向之一。本文针对波导微带结构定向耦合器进行优化设计,主线采用国标BJ58波导,具有普适性、大功率、机械强度高的特点,副线采用紧凑型微带线结构,相比波导型定向耦合器的截面面积减小了约1/2,实现了小型化设计。本文首先详细分析了波导微带两种不同传输线通过矩形孔及圆孔耦合的过程,讨论了矩形孔及圆形孔结构对耦合度曲线的约束关系,推导了波导微带两种不同传输线实现定向耦合的双孔的孔间距离公式,并通过仿真验证了矩形孔径趋近于两线源和圆形孔径趋近于两点源时该公式的有效性。在此基础上,设计了两款波导微带结构定向耦合器,鱼骨型波导微带结构定向耦合器和双排圆孔波导微带结构定向耦合器。在鱼骨型波导微带结构定向耦合器设计上,采用高介电常数介质基片削弱耦合度曲线在高频部分耦合能量的方法,使得耦合度数值在高低频趋于一致,实现了耦合度曲线的平坦性设计;提出了矩形孔的长边等差数列排布、形成鱼骨型结构的设计方法,拓宽了高方向性频带;通过微带线直角转弯优化了耦合端口,并利用削角抑制了拐弯处的驻波;分析了该结构的功率容量。最终设计出了鱼骨型波导微带结构定向耦合器,具有大功率、小型化、高耦合精度的特点。在双排圆孔波导微带结构定向耦合器设计上,利用加工工艺成熟的圆形孔代替矩形孔,通过调节相对介电常数进一步改善了耦合性能;提出了双排圆孔排布结构,将圆孔从微带线导带中心向垂直于波的传播方向移动,从而克服了圆孔边缘与导带边缘的场耦合所导致的问题,并通过磁耦合实现了高方向性;同时通过削弱边缘孔径大小的方法,减缩了隔离端能量,实现了多孔下的高方向性;通过直角转弯优化了耦合端口,削角抑制了拐弯处驻波;分析了该结构功率容量。最终设计出了双排6孔和双排8孔波导微带结构定向耦合器,实现了大功率、小型化设计的同时,拓宽了工作频带。

关键词：定向耦合器波导微带线小孔耦合大功率小型化

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小型水质监测无人船路径跟踪控制研究

小型水质监测无人船路径跟踪控制研究

作者：何世鹏东南大学

学位级别：硕士

能够远程智能控制的无人船以其机动灵活、负载能力强等特点,正在应用于水质监测领域。对于自主巡航的无人船系统,能否精准的按照期望路径航行是实现水质监测任务的前提。本文以小型双体双推进无人船为研究对象,围绕水质监测任务中的路... 详细信息

能够远程智能控制的无人船以其机动灵活、负载能力强等特点,正在应用于水质监测领域。对于自主巡航的无人船系统,能否精准的按照期望路径航行是实现水质监测任务的前提。本文以小型双体双推进无人船为研究对象,围绕水质监测任务中的路径规划问题与路径跟踪技术展开研究,并利用仿真实验和实船实验验证了所提方法的有效性。论文的主要工作内容如下:(1)针对水质监测任务中的路径规划问题,提出了结合改进蚁群算法与离散萤火虫算法的无人船全局路径规划算法。首先通过在蚁群算法的启发函数中引入转向角代价函数,克服了传统蚁群算法搜索结果频繁转向的缺点。其次,通过剔除冗余节点,进一步缩短路径长度。最后,在使用改进的蚁群算法构建连接任意水质监测点之间的最短路径网络后,利用基于汉明距离和随机修正位置的离散萤火虫算法搜索水质监测点最优遍历顺序,使路径总长度最短。仿真实验证实了所提出路径规划算法的收敛速度与鲁棒性。(2)为了解决横向水流引起的侧滑现象造成的无人船路径跟踪精度降低问题,设计了一种带侧滑角补偿的视线制导法。首先利用无人船运动模型与水流干扰模型分析了传统视线制导法误差来源。然后构造滑模观测器对未知侧滑角进行在线观测,利用观测值对视线制导法进行补偿。最后,基于李雅普诺夫稳定性理论证明了所设计的制导算法能够使路径跟踪误差收敛。通过带入相关模型参数进行仿真,仿真结果表明了该制导算法能够有效观测侧滑角,无人船的路径跟踪精度得到显著提升。(3)在运动学回路使用带侧滑角补偿的视线制导法基础上,将超螺旋滑模控制算法引入动力学回路,基于此算法设计了航向控制器,提高了无人船的航向控制能力。具体地,首先建立了无人船转艏速度与控制量的关系,并根据超螺旋滑模控制理论设计了控制量,最后通过李雅普诺夫稳定性理论证明了该控制器能够使航向误差收敛。仿真结果表明,本文提出的控制算法优于传统比例-微分控制法。(4)为验证本文提出的制导方法与航向控制算法在真实水面环境下的控制效果,以一艘小型双体无人船作为实验平台,进行了湖上实验。通过记录无人船航行轨迹坐标,并与期望路径进行对比,进一步验证了本文所提出的控制算法的可行性。

关键词：无人船路径规划路径跟踪视线制导滑模控制

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结合蚁群算法和萤火虫算法的无人船路径规划

电子测量技术 2023年第19期46卷 82-86页

作者：何世鹏金世俊东南大学仪器科学与工程学院南京210096

为提高无人船在执行水质采样任务时的路径规划效率,提出一种结合蚁群算法和萤火虫算法的路径规划算法。首先,在构建最短采水路径网络时,将转向角代价启发函数引入传统蚁群算法,减少路径搜索结果中的频繁转向;其次,剔除搜索结果中的冗余... 详细信息

为提高无人船在执行水质采样任务时的路径规划效率,提出一种结合蚁群算法和萤火虫算法的路径规划算法。首先,在构建最短采水路径网络时,将转向角代价启发函数引入传统蚁群算法,减少路径搜索结果中的频繁转向;其次,剔除搜索结果中的冗余结点,进一步减少无人船转向次数,使所求得路径更适用于无人船实际航行。最后,在求解最优采样顺序时,基于随机修正的方式设计了一种改进的萤火虫算法,提升了算法的收敛速度。仿真实验结果表明,本文所设计算法能够完成水质采样任务路径规划任务,相比传统算法,搜索效率更高,有效缩短了总路径长度。

关键词：蚁群算法萤火虫算法无人船路径规划

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KDDI移动支付如何启发中国运营商

通信企业管理 2017年第11期 60-62页

作者：何世鹏中国电信北京研究院

在日本，运营商具有较强的市场掌控力，消费者对运营商推出的各种增值业务认可度也相对较高。近年来，KDDI基于自身移动用户优势，推出了au WALLET电子钱包及移动支付业务，发展势头极为强劲，可视为具有标杆意义的国外运营商之一。

关键词：移动支付业务运营商中国何启增值业务移动用户电子钱包认可度

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电视市场竞争现状与运营商发展趋势

通信企业管理 2018年第6期 53-55页

作者：何世鹏中国电信北京研究院

根据广电最新发布的2018年第一季度发展公报，其有线电视用户总量持续下滑，环比减少563．9万户，降至2．39亿户。其数字电视缴费用户环比减少90．3万户，总量降至1．52亿户，数字电视缴费率为73．26％。面对中国电信、中国联通在IPTV... 详细信息

根据广电最新发布的2018年第一季度发展公报，其有线电视用户总量持续下滑，环比减少563．9万户，降至2．39亿户。其数字电视缴费用户环比减少90．3万户，总量降至1．52亿户，数字电视缴费率为73．26％。面对中国电信、中国联通在IPTV市场的抢夺，中国移动在OTT市场的蚕食，以及行业“直播星”用户规模的不断壮大，广电作为中国电视行业的老大哥，虽然目前仍能保持行业份额第一的水平，但其处境已危机四伏。

关键词：电视市场发展趋势竞争现状运营商有线电视用户电视行业数字电视中国电信

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智慧家庭从发展用户到提升价值

通信世界 2016年第24期 55-56页

作者：何世鹏中国电信北京研究院

智慧家庭以智能网关为基础，通过移动互联网、物联网、智能传感、智能控制等高新技术，为人们提供安全、绿色、舒适、高效的智能家庭科技服务。随着社会生活水平的不断提高，用户开始不断追求高品质生活，乐于接受新技术、新体验、新生... 详细信息

智慧家庭以智能网关为基础，通过移动互联网、物联网、智能传感、智能控制等高新技术，为人们提供安全、绿色、舒适、高效的智能家庭科技服务。随着社会生活水平的不断提高，用户开始不断追求高品质生活，乐于接受新技术、新体验、新生活。国外智慧家庭起步较早，已经形成相对成熟的平台、产品和经营模式，实现了用户价值的深度挖掘。

关键词：智能家庭智慧用户价值高新技术移动互联网生活水智能网关

金昌市代市长郑玉生要求全社会要高度重视统计 006

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中国信息报

作者：何世鹏

本报讯　在日前召开的甘肃省金昌市人民政府第十次全体(扩大)会议上，金昌市人民政府代市长郑玉生要求全社会要高度重视统计工作。郑玉生强调，各级各部门、各单位要站在提高政府执政能力的高度，重视统计工作，关心统计工作，支持?

关键词：

来源： cnki报纸评论

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“精品战略”换来“金色收获”

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