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生姜通过TLR4/NF-κB信号通路对脂多糖诱导的小鼠急性肺损伤的保护作用

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中国实验方剂学杂志 2024年第2期30卷 64-70页

作者：于清源杜阳陈潇潇高云霄任钧国刘建勋北京中医药大学西苑临床医学院北京100029 中国中医科学院西苑医院基础医学研究所中药药理北京市重点实验室北京100091

目的:探讨生姜醇提液对脂多糖(LPS)诱导的小鼠急性肺损伤(ALI)的保护作用及作用机制。方法:将Balb/c小鼠随机分为正常组、模型组、地塞米松组、生姜低、高剂量组,每组10只,正常组小鼠经鼻滴入生理盐水,其余各组经鼻滴入含LPS(50μg)的... 详细信息

目的:探讨生姜醇提液对脂多糖(LPS)诱导的小鼠急性肺损伤(ALI)的保护作用及作用机制。方法:将Balb/c小鼠随机分为正常组、模型组、地塞米松组、生姜低、高剂量组,每组10只,正常组小鼠经鼻滴入生理盐水,其余各组经鼻滴入含LPS(50μg)的生理盐水。造模30 min后,地塞米松组灌胃5 mg·kg^(-1)醋酸地塞米松溶液,生姜低、高剂量组分别灌胃不同剂量(7、14 g·kg^(-1))的生姜醇提液,正常组及模型组灌胃等体积纯水。造模24 h后取材,细胞计数仪检测肺泡灌洗液(BALF)中白细胞总数,酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测炎症因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、超氧化物歧化酶(SOD)、髓过氧化物酶(MPO)水平,苏木素-伊红(HE)染色法观察各组肺组织病理学变化,蛋白免疫印迹法(Western blot)检测肺组织核转录因子-κB p65(NF-κB p65)、磷酸化(p)-NF-κB p65及Toll样受体4(TLR4)蛋白表达。结果:与正常组比较,模型组小鼠BALF白细胞计数、TNF-α、IL-1β、IL-6、MPO水平升高(P<0.01),SOD水平降低(P<0.05),肺组织病理损伤明显,NF-κB p65、p-NF-κB p65及TLR4蛋白表达升高(P<0.01);与模型组比较,给药组小鼠BALF白细胞计数、TNF-α、IL-1β、IL-6、MPO水平降低(P<0.05,P<0.01),SOD水平升高(P<0.05,P<0.01),肺组织损伤均减轻,NF-κB p65、p-NF-κB p65及TLR4蛋白表达降低(P<0.01)。结论:生姜醇提液可能通过抑制TLR4/NF-κB信号通路发挥对LPS诱导小鼠ALI的保护作用。

关键词：生姜脂多糖急性肺损伤 Toll样受体4(TLR4)/核转录因子-κB(NF-κB)信号通路

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干姜治疗急性肺损伤的药效物质及作用机制

中药药理与临床 2024年第3期40卷 74-83页

作者：朱萱萱于清源王心威李军梅孟硕任钧国彭勍刘建勋中国中医科学院西苑医院基础医学研究所中药药理北京市重点实验室北京100091 北京中医药大学西苑临床医学院北京100029 广东药科大学中医药研究院广州510006

目的:正交试验法优选干姜的乙醇回流提取工艺,分析鉴定干姜的化学成分,利用网络药理学、分子对接和实验验证研究策略,探讨干姜治疗急性肺损伤(ALI)的药效物质及作用机制。方法:以6-姜辣素含量和出膏率为指标,采用正交试验筛选乙醇浓度... 详细信息

目的:正交试验法优选干姜的乙醇回流提取工艺,分析鉴定干姜的化学成分,利用网络药理学、分子对接和实验验证研究策略,探讨干姜治疗急性肺损伤(ALI)的药效物质及作用机制。方法:以6-姜辣素含量和出膏率为指标,采用正交试验筛选乙醇浓度、溶剂倍量、提取时间和提取次数的最优水平,并进行验证。利用超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF-MS)在正、负离子模式下对干姜中化学成分进行定性分析;再对鉴定出来的化学成分进行网络药理学分析,获得干姜治疗ALI的核心成分、关键靶点和相关通路,采用分子对接技术验证核心成分与靶点蛋白的结合活性。通过脂多糖(LPS)诱导建立ALI模型,通过计算肺系数、观察肺组织切片来评估肺的损伤程度,测定小鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中炎症因子和氧化应激指标的含量,Western blot法检测肺组织肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(AKT1)及p-AKT1的蛋白表达。结果:最佳提取工艺为干姜加10倍量80%乙醇加热回流提取3次,每次1 h。通过LC-MS技术分析得到干姜提取液中45种化学成分,筛选后得到活性成分31个,与ALI疾病交集的靶点有139个。KEGG富集分析中共得到154条信号通路,如磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信号通路、Ras信号通路等,大多与调节免疫性炎症有关。分子对接结果验证核心成分与关键靶点有较好结合力。HE染色结果显示,与正常对照组相比,模型对照组肺泡结构紊乱,肺泡间隙明显增宽并伴大量中性粒细胞和淋巴细胞浸润,肺系数明显升高(P<0.01),TNF-α、白细胞介素(IL)-6、IL-1β的含量显著升高(P<0.01),髓过氧化物酶(MPO)含量显著升高(P<0.01),超氧化物歧化酶(SOD)含量明显降低(P<0.05),肺组织中TNF-α及p-AKT1蛋白表达显著上调(P<0.01);与模型对照组相比,各给药组小鼠肺组织结构损伤均有所减轻,中性粒细胞及炎性细胞浸润减少,肺系数明显降低(P<0.05),TNF-α、IL-6、IL-1β、MPO、丙二醛(MDA)含量明显降低,SOD含量明显升高,肺组织中TNF-α及p-AKT1蛋白表达明显下调(P<0.05或P<0.01)。结论:干姜提取液对ALI的治疗作用显著,其作用机制可能与下调小鼠肺组织TNF-α及p-AKT1的蛋白表达,缓解炎症反应和氧化应激有关。

关键词：干姜急性肺损伤超高效液相色谱-四级杆-飞行时间质谱网络药理学分子对接实验验证正交试验炎症因子蛋白激酶

冠心病急性心肌梗死气阴两虚证动物模型的构建与评价

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中国实验方剂学杂志 2024年第4期30卷 134-142页

作者：高云霄张秋艳彭菊琴郭浩陈潇潇郝伟胡珑潇史亚丽任钧国刘建勋中国中医科学院西苑医院基础医学研究所中药药理北京市重点实验室国家中医心血管疾病临床医学研究中心北京100091 北京中医药大学临床医学院北京100029

目的:探索睡眠剥夺(SD)复合异丙肾上腺素(ISO)建立冠心病急性心肌梗死气阴两虚证大鼠模型的构建和评价方法。方法:将40只SD大鼠分为正常组、SD组、ISO组、SD+ISO组。正常组不予处理,SD组使用改良多平台水环境法连续睡眠剥夺96 h,ISO组... 详细信息

目的:探索睡眠剥夺(SD)复合异丙肾上腺素(ISO)建立冠心病急性心肌梗死气阴两虚证大鼠模型的构建和评价方法。方法:将40只SD大鼠分为正常组、SD组、ISO组、SD+ISO组。正常组不予处理,SD组使用改良多平台水环境法连续睡眠剥夺96 h,ISO组皮下注射ISO 100 mg·kg^(-1),隔日1次,共2次。SD+ISO组在连续睡眠剥夺72、96 h时注射ISO 100 mg·kg^(-1)。采用小动物超声心动图检测大鼠心功能;生化分析法检测血清肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)、心肌肌钙蛋白T(cTnT)水平;苏木素-伊红(HE)染色观察心肌组织病理变化;通过一般状态及体质量、抓力、体温、旷场实验、血清环磷酸腺苷(cAMP)、环磷酸鸟苷(cGMP)及cAMP/cGMP、舌象红(R)、绿(G)、蓝(B)值及脉搏幅度观察气阴两虚证的证候指标变化;酶联免疫吸附测定法(EILSA)检测大鼠血清白细胞介素-18(IL-18)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、氧化应激超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、三碘甲状腺原氨酸(T3)、四碘甲状腺原氨酸(T4)及白细胞分化抗原4(CD4)、白细胞分化抗原8(CD8)水平。结果:疾病指标方面,与正常组比较,ISO组和SD+ISO组心功能降低(P<0.01),各模型组心肌酶升高(P<0.01),ISO组和SD+ISO组心肌组织病理损伤明显。证候指标方面,与正常组比较,SD组和SD+ISO组的各时间点体质量下降(P<0.01)、ISO组48、72 h体质量下降(P<0.05,P<0.01),各模型组抓力减弱,舌面R、G、B值降低(P<0.01),SD组爪温、肛温升高(P<0.01),各模型组不动时间延长(P<0.01),总路程和进入中心区次数下降(P<0.01),平均速度减缓(P<0.05,P<0.01);cAMP、cGMP升高(P<0.05,P<0.01),SD+ISO组cAMP/cGMP增加(P<0.01),SD组和SD+ISO组脉搏幅度降低(P<0.01)。血清学指标方面,与正常组比较,ISO组和SD+ISO组IL-18、TNF-α、SOD、MDA升高(P<0.01);各模型组的CRF、ACTH、CORT、T3、T4、CD4、CD8升高(P<0.05,P<0.01)。结论:连续睡眠剥夺96 h复合大剂量ISO能够成功建立冠心病急性心肌梗死气阴两虚证大鼠模型,以西医疾病指标、组织病理形态学、中医宏观指标及血清学指标为模型评价体系。

关键词：动物模型急性心肌梗死气阴两虚证病证结合

麻荆宣肺颗粒对人冠状病毒229E感染小鼠肺炎模型的治疗作用

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中华中医药学刊 2024年第6期42卷 9-13,I0001-I0003页

作者：彭勍孟硕鲍岩岩张业昊徐立任钧国崔晓兰刘建勋中国中医科学院西苑医院基础医学研究所/中药药理北京市重点实验室/国家中澳中医药国际联合研究中心北京100091 中国中医科学院中药研究所北京100700

目的研究麻荆宣肺颗粒对人冠状病毒299E感染小鼠肺炎模型的治疗作用,为其临床应用提供参考。方法建立人冠状病毒229E感染小鼠模型,感染当天连续给予麻荆宣肺颗粒共4 d。实验第5天动物称重后,眼眶取血,解剖取肺组织并称重,计算肺指数... 详细信息

目的研究麻荆宣肺颗粒对人冠状病毒299E感染小鼠肺炎模型的治疗作用,为其临床应用提供参考。方法建立人冠状病毒229E感染小鼠模型,感染当天连续给予麻荆宣肺颗粒共4 d。实验第5天动物称重后,眼眶取血,解剖取肺组织并称重,计算肺指数及肺抑制率,实时荧光定量PCR法(Real-time PCR)检测肺组织中病毒载量,流式细胞术检测免疫细胞百分比,酶联免疫法(ELISA)检测肺组织和血清中炎性因子表达量,免疫组化法检测肺组织血管紧张素转化酶2(ACE2)及线粒体组装受体1(MAS1)表达量,组织病理学检测肺组织病变。结果麻荆宣肺颗粒能显著降低人冠状病毒229E感染小鼠的肺指数(P<0.01),高、中、低剂量的抑制率分别为66.80%、53.20%、45.20%;并显著降低模型动物肺组织中病毒载量(P<0.01);显著升高模型动物外周血淋巴细胞百分比(P<0.05,P<0.01);显著降低模型动物肺组织和血清中炎症因子的含量(P<0.01);显著提高模型动物肺组织ACE2及MAS1的表达(P<0.05,P<0.01);且对支气管及肺泡组织的炎性病变有一定的改善作用。结论麻荆宣肺颗粒可通过抑制冠状病毒复制、抑制炎症因子释放、调节免疫平衡等途径对人冠状病毒229E肺炎小鼠发挥治疗作用。

关键词：麻荆宣肺颗粒新冠肺炎人冠状病毒小鼠模型治疗作用

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基于液质联用技术与网络药理学的生姜质量标志物研究

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世界中医药 2024年

作者：朱萱萱王心威李军梅孟硕任钧国彭勍刘建勋 1.中国中医科学院西苑医院基础医学研究所/中药药理北京市重点实验室 2.广东药科大学中医药研究院

目的:基于超高效液相色谱-四极杆-飞行时间串联质谱(UPLC-Q-TOF-MS/MS)技术和网络药理学对生姜的质量标志物(Q-Marker)进行预测分析。方法:采用UPLC-Q-TOF-MS/MS技术在正、负离子模式下对生姜中化学成分进行定性分析;运用网络药理学分... 详细信息

目的:基于超高效液相色谱-四极杆-飞行时间串联质谱(UPLC-Q-TOF-MS/MS)技术和网络药理学对生姜的质量标志物(Q-Marker)进行预测分析。方法:采用UPLC-Q-TOF-MS/MS技术在正、负离子模式下对生姜中化学成分进行定性分析;运用网络药理学分析生姜传统功效的现代药理作用机制从而初步探索生姜的Q-Marker,并利用分子对接技术验证活性成分与靶点蛋白的结合活性。结果:通过U PLC-Q-TOF-MS/MS技术共分析得到生姜中48种化学成分,筛选后得到活性成分33个,以这33个活性成分为Q-Marker候选成分做网络药理学分析,获得靶点基因508个,作用于157条信号通路,如磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路、大鼠肉瘤蛋白(Ras)信号通路等。该实验初步探究了8-姜酮(8-gingerone)、6-姜烯酚(6-shogaol)、8-姜酚(8-gingerol)、四氢姜黄素(tetrahydrocurcumin)、1-脱氢-8-姜二酮(1-dehydro-8-gingerdione)和(E)-4-(3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl)-2-methoxy phenol等6个化合物发挥药效的作用机制并预测为生姜的QMarker。结论:本研究初步预测了生姜传统功效的Q-Marker。

关键词：生姜鲜药超高效液相色谱-四极杆-飞行时间串联质谱网络药理学分子对接传统功效作用机制质量标志物

单细胞转录组测序技术在心梗后中药心脏保护作用机制研究中的应用研究进展

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中国实验方剂学杂志 2022年第5期28卷 242-249页

作者：彭菊琴任钧国高铸烨中国中医科学院西苑医院北京100091

心梗(MI)后心脏病理改变复杂,涉及心肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞等多种细胞及分子机制。采用具有多靶点作用效应的中药进行治疗能够发挥良好的心脏保护作用,但多组分剂中药复杂的作用机制一直未被充分的阐明,限制了中药的... 详细信息

心梗(MI)后心脏病理改变复杂,涉及心肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞等多种细胞及分子机制。采用具有多靶点作用效应的中药进行治疗能够发挥良好的心脏保护作用,但多组分剂中药复杂的作用机制一直未被充分的阐明,限制了中药的广泛使用。单细胞转录组测序(scRNA-seq)技术具有超高通量,可在单次实验中完成不同处理条件下几百种药物的单细胞转录组的分析,识别出不同的细胞及细胞亚型对药物治疗的响应差异。利用scRNA-seq技术能够了解从急性缺血事件到慢性心脏瘢痕形成过程中,心脏重构确切细胞和分子机制。将scRNA-seq技术应用于MI后中药心脏保护作用机制研究,能够加快中药研发的进程,同时能够获得更丰富、更全面、更准确的信息,有助于理解中药基于复杂网络而发挥药效的作用机制。本文通过总结目前中药心脏保护作用机制研究进展,介绍scRNA-seq技术的发展概况及其在MI中的应用现况,以此来探讨scRNA-seq在MI后中药心脏保护作用机制研究中可能的应用前景,为中药现代化研究提供思路。

关键词：单细胞转录组测序心梗中药机制研究

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中国实验方剂学杂志 2022年第18期28卷 20-29页

作者：陈潇潇侯敏王攀任钧国刘建勋中国中医科学院西苑医院基础医学研究所中药药理北京市重点实验室北京100091

目的研究降糖消脂片(JTXZT)对代谢相关脂肪性肝病的改善作用,从生物钟相关基因昼夜运动输出周期(CLOCK)、脑和肌肉芳烃受体核转录因子样蛋白-1基因(BMAL1)、孤儿核激素受体α(REV-ERBα)、孤儿核激素受体β(REV-ERBβ)的角度研究降糖消... 详细信息

目的研究降糖消脂片(JTXZT)对代谢相关脂肪性肝病的改善作用,从生物钟相关基因昼夜运动输出周期(CLOCK)、脑和肌肉芳烃受体核转录因子样蛋白-1基因(BMAL1)、孤儿核激素受体α(REV-ERBα)、孤儿核激素受体β(REV-ERBβ)的角度研究降糖消脂片的作用机制。方法将50只雄性SPF级C57BL/6J小鼠随机分为正常组(10只)与模型组(40只),正常组饲喂正常饲料,模型组饲喂高脂饲料。4周后将模型组随机分为4组,每组10只,即模型组、降糖消脂片高、低剂量(12.5、6.25 g·kg^(-1))组、奥利司他组(70 mg·kg^(-1)),正常组和模型组小鼠灌胃等体积蒸馏水,连续灌胃8周;测定体质量,生化法检测血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)含量,酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测血清游离脂肪酸(FFA)、瘦素的含量;苏木素-伊红(HE)染色观察小鼠肝组织和附睾脂肪病理变化、马松(Masson)染色观察肝纤维化程度、油红O染色观察脂质变化情况;蛋白免疫印迹法(Western blot)和免疫组化检测生物钟相关基因CLOCK、BMAL1、REV-ERBα、REV-ERBβ蛋白表达水平的变化。结果与正常组比较,模型组小鼠TG,TC,LDL-C,HDL-C,AST,ALT,FFA、瘦素含量明显升高(P<0.05,P<0.01),肝组织细胞出现明显气球样变性和灶性小泡性脂肪变,脂肪细胞显著增大,有炎细胞聚集灶及纤维组织的增生,固醇调节元件结合蛋白1(SREBP1)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)蛋白表达显著增加(P<0.01),而PPARα蛋白表达明显减少(P<0.05),CLOCK、BMAL1、REV-ERBα和REV-ERBβ蛋白表达明显减少(P<0.05,P<0.01)。与模型组比较,JTXZT-H组可明显下调小鼠TG,TC,LDL-C,HDL-C,AST,ALT,FFA、瘦素含量(P<0.05,P<0.01),JTXZT各组肝组织气球样变性程度及范围明显减轻,肝窦压迫明显减轻,炎细胞浸润及纤维组织增生不明显,SREBP1、PPARγ蛋白表达均明显减少(P<0.05,P<0.01),PPARα蛋白表达显著增加(P<0.01),CLOCK、BMAL1、REV-ERBα和REV-ERBβ蛋白表达明显增多(P<0.05,P<0.01)。结论JTXZT对高脂饮食引起的小鼠代谢相关脂肪性肝病具有显著的改善作用,可能通过上调CLOCK、BMAL1、REV-ERBα和REV-ERBβ蛋白的表达,来调控下游相关脂质代谢蛋白(SREBP1、PPARγ、PPARα)的表达,达到治疗代谢相关脂肪性肝病的作用。

关键词：代谢相关脂肪性肝病降糖消脂片生物钟相关基因

基于网络药理学结合多指标正交试验优选川芎-天麻药对提取工艺

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中国中药杂志 2023年第7期48卷 1858-1865页

作者：祁昱彤张淼孟硕任钧国刘建勋中国中医科学院西苑医院基础医学研究所北京中药药理重点研究室北京100091

通过网络药理学技术结合层次分析法(AHP)-熵权法及多指标正交试验优选川芎-天麻药对提取工艺。利用网络药理学及分子对接技术对川芎、天麻潜在活性成分及靶点进行筛选及验证,并参考2020年版《中国药典》,确定川芎-天麻药对的关键成分为... 详细信息

通过网络药理学技术结合层次分析法(AHP)-熵权法及多指标正交试验优选川芎-天麻药对提取工艺。利用网络药理学及分子对接技术对川芎、天麻潜在活性成分及靶点进行筛选及验证,并参考2020年版《中国药典》,确定川芎-天麻药对的关键成分为天麻素、巴利森苷B、巴利森苷C、巴利森苷E、阿魏酸、丁苯酞。以各指标成分的提取量、出膏率作为综合评价指标,运用AHP-熵权法主客观组合赋权及正交试验设计,确定川芎-天麻药对最佳提取工艺参数:乙醇体积分数50%,料液比为1∶8(g·mL^(-1)),提取3次,每次1.5 h。通过网络药理学及分子对接技术确定工艺评价指标成分,优选的川芎-天麻药对提取工艺经验证,稳定且重复性好,可为后续的深入研究提供参考。

关键词：网络药理学川芎-天麻药对正交试验提取工艺

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中医药动物模型研究现状及展望

中国比较医学杂志 2022年第1期32卷 104-110页

作者：李磊刘建勋任钧国付建华中国中医科学院西苑医院基础医学研究所国家中医心血管病研究中心中药药理北京市重点实验室北京100091

随着中医药现代化研究的不断深入,越来越多的疾病动物模型被广泛用于揭示中医基础理论、中药疗效评价及中药作用机制等研究中。本文梳理了中医药疾病动物模型的研究和发展现状,对中医药疾病动物模型建立和评价研究中常见的思路方法以及... 详细信息

随着中医药现代化研究的不断深入,越来越多的疾病动物模型被广泛用于揭示中医基础理论、中药疗效评价及中药作用机制等研究中。本文梳理了中医药疾病动物模型的研究和发展现状,对中医药疾病动物模型建立和评价研究中常见的思路方法以及存在的问题进行介绍,为建立适合中医药特点的动物模型提供参考。

关键词：中医药疾病动物模型证候病证结合