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新型巯基分子探针的设计、合成与应用

新型巯基分子探针的设计、合成与应用

作者：沈丛贞暨南大学

学位级别：硕士

蛋白质在调节生命活动中起到非常重要的作用,尤其是很多具有催化活性的蛋白已成为药物开发的靶标。目前虽已从各类蛋白中发现大量疾病靶标,但仍有多达85-90%的蛋白质被认为是“不可成药性”蛋白,其主要原因就是缺乏有效的化学小分子对... 详细信息

蛋白质在调节生命活动中起到非常重要的作用,尤其是很多具有催化活性的蛋白已成为药物开发的靶标。目前虽已从各类蛋白中发现大量疾病靶标,但仍有多达85-90%的蛋白质被认为是“不可成药性”蛋白,其主要原因就是缺乏有效的化学小分子对其进行干预与修饰。基于活性的蛋白质组分析（ABPP）技术可以利用亲电共价探针修饰蛋白的活性位点以探究“不可成药性”蛋白的功能,但此种方法依赖于各种可用的新型亲电试剂。因而,本论文旨在开发用于ABPP技术的新型亲电试剂,以用于癌症机制的研究以及相关药物的研发。巯基是含硫氨基酸及蛋白质的重要官能团,在生物系统中发挥着重要的生物功能如半胱氨酸（Cys）、同型半胱氨酸（Hcy）和谷胱甘肽（GSH）等。含有巯基的蛋白质已成为很多抗癌药物的靶标如afatinib,osibetinib等。由于半胱氨酸具有极强的亲核性,常作为亲电试剂的作用位点。目前针对半胱氨酸的亲电探针主要是基于α,β-不饱和双键与半胱氨酸的巯基进行Michael加成反应。当前虽然已针对半胱氨酸开发出了一些探针如碘乙酰胺等,但蛋白质中仍有大量半胱氨酸未被标记。因此,亟需开发新型亲电反应基团作为亲电反应“头部”（electrophilic warhead）用于半胱氨酸的修饰,以用于疾病机制的探究和药物的研发。在本论文中,我们开发了两种新型选择性巯基双光子探针TP-1/2。两种探针均对巯基表现出良好的选择性,尤其是TP-1与巯基反应非常迅速,可在数分钟内完成反应并释放荧光,其检测限可达nmol级,且产物稳定,具有进一步发展成为巯基定量分析工具的潜力;此外,该探针具有双光子吸收性质,且具有基于PET的荧光“turn-on”效应,较普通单光子荧光探针而言,荧光背景低,组织穿透性强,能够用于组织原位成像。此外,我们还开发出了一系列基于异腈的新型亲电探针,通过对此探针的稳定性进行研究,发现探针在生理条件下非常稳定;并通过与多肽、纯蛋白及活细胞标记实验验证了其对氨基酸的修饰功能,结果表明异氰是一种广谱的亲电弹头,可修饰半胱氨酸、赖氨酸、丝氨酸、谷氨酸等多种亲核氨基酸;进而基于ABPP技术,通过此探针对Hep G-2活细胞进行标记,发现了一些重要蛋白的活性位点。因此,本论文开发出针对巯基以及活细胞成像的探针TP-1/2,以及对各类亲核氨基酸具有标记活性的广谱型异腈反应弹头,丰富了可用于ABPP技术的分子探针库,为进一步研究“不可成药性”蛋白的功能,发现潜在的新药靶及药物先导化合物奠定基础。

关键词：巯基化合物基于活性的蛋白质谱学分析双光子成像异腈富马酸酯-1-(6-二甲胺基萘-2-基)乙酮(acedan) 亲电性探头

问题导向搜索下创业企业内外部差异化策略对新产品绩效的影响研究——来自苹果App store应用平台的证据

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南开管理评论 2023年

作者：刘凤朝丛贞马荣康大连理工大学经济管理学院

创业企业在初期产品失败的情况下如何进行策略调整，进而提升未来的新产品绩效始终是学术界关注的问题。本文基于问题导向搜索理论和最优区分理论，建立企业内部差异化与外部差异化的一体化分析框架，系统考察创业企业在初期产品失败的... 详细信息

创业企业在初期产品失败的情况下如何进行策略调整，进而提升未来的新产品绩效始终是学术界关注的问题。本文基于问题导向搜索理论和最优区分理论，建立企业内部差异化与外部差异化的一体化分析框架，系统考察创业企业在初期产品失败的情况下，新产品开发的内外部差异化策略选择对新产品绩效的影响。利用来自苹果App Store应用商店中获取的一组数据进行实证检验，结果发现：（1）相较于创业初期产品成功的企业，创业初期产品失败的企业在新产品研发时与内部原型相似度越高，新产品绩效越低。（2）相较于创业初期产品成功的企业，创业初期产品失败的企业在新产品研发时与外部市场类别原型相似度越高，新产品绩效越低；而与外部市场类别示例相似度越高，新产品绩效越高。同时，企业研发的新产品与市场类别原型相似度越高，它与市场类别示例相似度对新产品绩效的正向影响效应越小。（3）创业初期产品失败的企业研发的新产品与内部原型相似度越高，它与市场类别示例相似度对新产品绩效的正向影响效应越大，而它与市场类别原型相似度对新产品绩效的负向影响效应并没有显著增强。研究结论旨在丰富平台背景下创业企业的问题导向搜索理论和最优区分理论的相关研究，对创业企业在应用平台上的新产品研发策略选择具有重要启示。

关键词：创业企业问题导向搜索内部差异化外部差异化新产品绩效

制度落差影响跨国公司逆向知识转移的系统动力学研究——合法性与效率的逻辑

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科技进步与对策 2020年第3期37卷 124-132页

作者：陈怀超丛贞张晶太原理工大学经济管理学院山西太原030024

随着地位提升和角色转变,东道国子公司向母公司进行的逆向知识转移得到越来越多学者关注,而现有文献未能从制度落差视角展开分析,也缺乏采用系统动力学方法的考察。鉴于此,在将制度落差分为制度顺差和制度逆差的基础上,依据合法性和效... 详细信息

随着地位提升和角色转变,东道国子公司向母公司进行的逆向知识转移得到越来越多学者关注,而现有文献未能从制度落差视角展开分析,也缺乏采用系统动力学方法的考察。鉴于此,在将制度落差分为制度顺差和制度逆差的基础上,依据合法性和效率两种逻辑,采用系统动力学方法,构建制度顺差和制度逆差影响跨国公司逆向知识转移的因果关系模型及系统流图。由此,依据方程设计,对系统动力学模型进行仿真检验,并调整制度顺差和制度逆差数值进行灵敏度检验。结果表明,制度顺差和制度逆差对跨国公司逆向知识转移的影响分别遵循合法性和效率逻辑;制度顺差不利于合法性导向型子公司向母公司进行逆向知识转移;制度逆差有利于效率导向型子公司向母公司进行逆向知识转移。

关键词：制度落差跨国公司逆向知识转移系统动力学合法性效率

问题导向搜索与创业企业新产品创新绩效——来自苹果App Store应用平台的证据

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科学学研究 2021年第9期39卷 1697-1705页

作者：丛贞马荣康刘凤朝大连理工大学经济管理学院辽宁大连116024 大连理工大学科技创新创业与产业转型研究中心辽宁大连116024

创业企业在过去产品失败的情况下如何进行创新策略调整始终是学术界关注的热点问题。本文基于问题导向搜索理论,考察了平台上的创业企业在过去产品失败时,未来产品研发的搜索边界和搜索距离对新产品创新绩效的影响机制,并利用来自苹果Ap... 详细信息

创业企业在过去产品失败的情况下如何进行创新策略调整始终是学术界关注的热点问题。本文基于问题导向搜索理论,考察了平台上的创业企业在过去产品失败时,未来产品研发的搜索边界和搜索距离对新产品创新绩效的影响机制,并利用来自苹果App Store应用商店中获取的2018年5月至2019年2月期间的一组新数据集,借助文本分析的方法进行了实证检验,结果发现:相较于创业初期研发成功的企业,在创业初期研发不成功的企业跨越先前的搜索边界,从事跨市场类别的产品研发更有利于企业下一款新产品创新绩效水平的提高。同时,对于创业初期研发不成功的企业来说,在选定的市场类别中进行非本地搜索更有利于企业新产品创新绩效水平的提升。研究结论旨在丰富平台市场背景下创业企业的问题导向搜索理论,对创业企业在应用平台上的新产品研发策略选择具有重要启示。

关键词：问题导向搜索新产品创新绩效搜索边界搜索距离 App Store应用平台

企业创新能力提升的系统动力学分析——基于知识获取视角

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系统科学学报 2019年第4期27卷 130-135页

作者：丛贞王瑶范建红太原理工大学经济管理学院

有效的知识获取作为企业创新的基础和创新过程的开端,是企业创新能力提升的关键。鉴于此,本研究从知识获取视角,依据协同理论,将企业创新能力提升的动态演化关系划分为三个子系统,即企业知识存量子系统、市场知识获取子系统和技术知识... 详细信息

有效的知识获取作为企业创新的基础和创新过程的开端,是企业创新能力提升的关键。鉴于此,本研究从知识获取视角,依据协同理论,将企业创新能力提升的动态演化关系划分为三个子系统,即企业知识存量子系统、市场知识获取子系统和技术知识获取子系统,构建基于知识获取的企业创新能力提升的系统动力学模型,并采用Vensim PLE软件进行仿真分析。研究结果表明,企业的市场知识获取和技术知识获取促进了企业创新能力的提升,且研究结果明晰了企业创新能力提升的主要影响因素,揭示了企业创新能力的提升途径。研究的开展可以为企业提升创新能力,增强竞争优势提供理论依据。

关键词：知识获取创新能力系统动力学

知识型服务企业员工与客户隐性知识共享的系统动力学研究

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管理评论 2020年第2期32卷 127-138页

作者：陈怀超卢彦丞丛贞芮雪琴太原理工大学经济管理学院太原030024

员工与客户隐性知识共享关系到知识型服务企业创新能力的提升,需要给予更多关注。本文以知识型服务企业为研究对象,在依据理性行为理论明晰员工与客户隐性知识共享分析框架的基础上,构建了双方隐性知识共享的系统动力学模型,采用Vensim ... 详细信息

员工与客户隐性知识共享关系到知识型服务企业创新能力的提升,需要给予更多关注。本文以知识型服务企业为研究对象,在依据理性行为理论明晰员工与客户隐性知识共享分析框架的基础上,构建了双方隐性知识共享的系统动力学模型,采用Vensim PLE软件进行了检验,并分别调整员工自我效能、预期收益、互惠责任感和利他主义的数值进行了灵敏度分析。研究结果表明,理性行为理论适合于分析员工与客户的隐性知识共享;所构建的系统动力学模型可以较好地模拟知识型服务企业员工与客户隐性知识共享的实际情形;双方的隐性知识共享对员工自我效能、预期收益、互惠责任感和利他主义有着较高灵敏度,且这四个因素分别通过共享意愿对双方隐性知识共享行为产生影响;员工隐性知识共享行为会对客户的共享行为产生影响。研究结果可以为知识型服务企业员工与客户隐性知识共享提供建议,进而推动知识型服务企业的创新发展。

关键词：知识型服务企业员工与客户隐性知识共享理性行为理论

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数学教学需要进行情感渗透

中国教育技术装备 2010年第17期 55-56页

作者：马丛贞山东省寿光市工贸职业中专

在教学中,要从教学内容、教学过程以及教学评价中注重情感的渗透,这样有利于激发学生的学习热情,提高学生的学习积极性。

关键词：数学教学渗透情感学习积极性教学内容教学评价教学过程学习热情

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爱是教育的灵魂

爱是教育的灵魂

2019年教学研究与教学写作创新论坛

作者：丛德贞青岛市西海岸新区海王路小学

＜正＞我从教二十余年,在这五彩缤纷、酸甜苦辣的人生道路上,我作为一名为孩子们服务的普普通通的班主任,以平常心做着平常事,犹如大路边一株清雅的百合,不为取悦偶然路过的行人,只为那一张张充满天真稚气的笑脸。看着孩子们一天天的成...

＜正＞我从教二十余年,在这五彩缤纷、酸甜苦辣的人生道路上,我作为一名为孩子们服务的普普通通的班主任,以平常心做着平常事,犹如大路边一株清雅的百合,不为取悦偶然路过的行人,只为那一张张充满天真稚气的笑脸。看着孩子们一天天的成长和变化,看着他们变得懂事又可爱,那是一种特有的人生享受。苏联伟大的文学家高尔基说:"谁爱孩子,孩子就爱他,只有爱孩子的人才能教育好孩子。"爱是教育的灵魂,是班主任工作

关键词：

来源： cnki会议评论

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老年肺结核合并糠尿病临床分析

职业与健康 2007年第24期23卷 2340-2341页

作者：丛淑贞山东省烟台市北海医院 265701

目的观察肺结核合并糖尿病患者的不同血糖水平与肺结核病变程度的关系，以及不同降糖疗法控制血糖对抗结核疗效的影响。方法对烟台市北海医院2002年1月—2006年9月收治的60岁以上老年肺结核合并糖尿病123例进行综合疗法治疗。结果所... 详细信息

目的观察肺结核合并糖尿病患者的不同血糖水平与肺结核病变程度的关系，以及不同降糖疗法控制血糖对抗结核疗效的影响。方法对烟台市北海医院2002年1月—2006年9月收治的60岁以上老年肺结核合并糖尿病123例进行综合疗法治疗。结果所有初治糖尿病肺结核80例，73例完成化疗方案，3例在治疗过程中因大咯血窒息死亡，4例因一般情况差，化疗失败。②所有复治的糖尿病肺结核43例病人，33例完成化疗方案。痰菌阴转、肺部病灶吸收稳定22例，随访0．5—1a无复发；另6例虽完成化疗方案，但痰菌仍阳性，肺部病灶吸收不明显，化疗失败；2例在治疗过程中因大咯血窒息死亡，1例因一般情况差，全身衰竭死亡，1例不能耐受化疗。结论根据血糖水平，选择不同的降糖药物，是治疗肺结核合并糖尿病的良好方法。

关键词：老年肺结核糖尿病