基于hiPSC-CMs的非临床体外Tdp风险预测模型建立及验证
会议名称：《第四届（2023年）中国安全药理学学术年会》
会议日期：1000年
学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100706[医学-药理学] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学]
关 键 词：人诱导多能干细胞分化的心肌细胞 心律失常 TdP 风险评估
摘 要：目的:药物诱导的心脏心脏毒性仍然是候选化合物研发失败和上市后召回的主要原因之一。因此,在化合物开发过程中早期识别具有潜在毒性的候选化合物至关重要。人诱导多能干细胞分化的心肌细胞预期成为候选化合物促心律失常评价的有用工具,然而,使用人心肌细胞预测尖端扭转型室性心律失常（Torsade de pointes,TdP）风险模型未完全建立,本研究的目的是基于人心肌细胞,使用机器学习分类器,建立尖端扭转型室性心律失常预测模型。方法:以人诱导多能干细胞分化的心肌细胞为研究对象,以化合物对心肌细胞的电生理反应为预测指标建立风险评估模型。以综合体外致心律失常项目（CiPA）公布的28种化合物作为训练集,将中高TdP风险化合物合并,对低TdP风险化合物进行建模。以最大血药浓度(C),节律失常事件及对应C倍数;场电位改变类型及改变量,以及对应Cmax倍数作为建模指标。以准确性、敏感性和AUC作为模型评价指标。使用7个作用机理明确的非CiPA项目化合物作为测试集对模型进行验证。结果:在7种模型中,逻辑回归和AdaBoost模型AUC值较高,说明模型区分能力强;且这2个模型的AUC在训练集和测试集中差异小,说明模型稳定性好。所以将这2个模型作为子模型,设置相同权重并使用软投票策略构建新的Tdp风险预测模型。新构建的模型与逻辑回归和AdaBoost模型相比较,新模型在训练集上的分类准确度、敏感性和AUC分别为0.93、0.95和0.92;在测试集上的分类准确度、敏感性和AUC均为1.00,新模型在训练集和测试集上均表现出良好的区分能力。以0.5作为新模型的风险判定阈值,使用该阈值,训练集中预测结果与实际结果的一致性为92.8%,测试集的一致性为100%。结论:本研究建立了基于人诱导多能干细胞分化的心肌细胞体外TdP风险预测模型,该模型可作为一种有效的预测工具,在临床前对化合物诱导的心律失常进行评价。