DT1909对食蟹猴心血管系统和呼吸系统的影响
作者单位：江苏鼎泰药物研究股份有限公司
会议名称：《第四届（2023年）中国安全药理学学术年会》
会议日期：1000年
学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100706[医学-药理学] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学]
关 键 词：安全药理 清醒遥测 心血管和呼吸系统评价 食蟹猴
摘 要：目的:DT1909是一种大环内酯抗生素类免疫抑制剂,为mTOR （Mammalian Target of Rapamycin）特异性抑制剂。为评价其对心血管系统和呼吸系统的影响,按照NMPA和ICH现行的安全药理指导原则进行DT1909对食蟹猴心血管和呼吸系统的影响安全药理试验。方法:选取6只食蟹猴,雌雄各半,采用拉丁方试验设计,分成5组,分别为溶媒对照组、辅料对照组、DT190950mg/kg、150mg/kg和500mg/kg组。每个周期经过4～13天洗脱期后进行给药。食蟹猴经过马甲穿戴训练后使用EMKA01 system给药前采集至少1.5 h心电和呼吸系统数据,药后连续采集至少24 h;血压采集时间点为给药前、药后5 min、2 h、4 h、6 h、24h,各时间点至少采集3个稳定状态下的血压值。心电和呼吸数据以15 min间隔（step）进行数据分析,采用超级间隔法（super-intervals）选择给药前（-1 h～0 h）、给药结束后2 h （0 h～2 h）、4 h （2 h～4h）、6h （4h～6h）和24h （6h～24h）进行统计;血压数据选取给药前（0h）、给药结束后5min、2h、4h、6h和24h时间点血压参数,均值汇总后进行统计分析。评价指标包括心血管系统心电(心率HR、PR间期、QRS间期、QT间期、QT)、血压（平均动脉压mean、收缩压SP、舒张压DP、脉压差PP）和呼吸系统（呼吸频率Frequ、潮气量TV）。结果:一般症状观察和体重:溶媒对照组药后未见异常;辅料对照组、DT190950mg/kg、150mg/kg和500 mg/kg组药后个别动物出现不同程度的稀便,症状比例分别为2/6、1/6、1/6、1/6;溶媒对照组、辅料对照组及DT1909各剂量食蟹猴给药前、药后（包括洗脱期内）体重未见异常。心血管和呼吸系统试验:食蟹猴单次静脉输注给予DT1909,与溶媒对照组和自身给药前相比,DT190950 mg/kg、150 mg/kg和500 mg/kg组血压及呼吸系统指标未见剂量效应和时间关系的异常改变;DT1909150 mg/kg组心率药后约1h起可见轻微下降,该下降趋势同样见于500 mg/kg组药后约2.5 h,下降趋势持续至夜间（药后约7 h～20 h）,于药后24 h可见基本恢复;上述心率下降的时间段对应QT及QT均未见明显延长（vs溶媒对照组;10%）。结论:综上所述,在本试验条件下,食蟹猴单次静脉输注给予DT1909,在药后24 h监测范围内,与溶媒对照组和自身给药前相比,DT190950 mg/kg、150 mg/kg和500 mg/kg组血压和呼吸系统指标未见明显异常;50 mg/kg组心电指标亦未见异常;150 mg/kg组药后约1h、500 mg/kg组药后约2.5 h起心率可见下降,下降趋势持续至药后约20 h,并于药后24 h可见基本恢复,对应同期QT均未见明显延长,其他心血管系统心电指标未见药物相关性影响。