转录因子Bach2在慢性感染引起的耗竭性T细胞分化中的机制研究
作者单位：浙江大学医学院附属第一医院 UT Southwestern Medical Center Colorado Unversity
会议名称：《第十四届全国免疫学学术大会》
会议日期：2021年
学科分类：1001[医学-基础医学(可授医学、理学学位)] 100102[医学-免疫学] 10[医学]
摘 要：背景:在慢性感染或肿瘤中经常会发生T细胞耗竭,其主要表现为自我更新减弱,细胞因子分泌减少,二次响应能力不足,以及细胞表面免疫抑制类受体高表达,是目前影响T细胞免疫疗效的关键,但是对于其分化的机制却了解不够清楚。研究方法:利用小鼠的淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒(LCMV)模型,通过流式分选对慢性感染早期出现的耗竭性T前体细胞和终末端分化细胞的RNA-Seq,ATAC-Seq和H3K27Ac ChIPSeq分析,研究不同群细胞间差异表达基因。通过生信筛选差异显著基因,再结合原代T细胞体外基因过表达、CRISPR介导的敲除和过继免疫实验验证差异基因在慢性感染中与T细胞耗竭分化的相关性。结果:发现Bach2在前体细胞中高表达,而其针对的DNA结合域在终末端则呈开放状态。进一步的Bach2敲除或过表达后单细胞测实验则证明了BACH2过表达的细胞富集了类干性前体细胞的基因,如Tcf7,Sell,Id3和Slamf6等。而CRISPR介导的BACH2缺失着会导致T细胞脱离类干性状态,其中如Lilrb4a,Id2,Gzmb,Havcr2,Prdm1,Klrg1等终末端效应T细胞相关的分子则出现富集。而通过不同组织的病理切片分析则发现Bach2的过表达会导致过继的T细胞在脾脏等免疫器官中更加富集,而在受到感染的非淋巴系外周器官(肝脏、肺)中相应减少。结论:Bach2的过表达促进了长期存活的TCF-1前体细胞的分化,但是对于T细胞的组织分布以及效应性有所影响。对于Bach2功能的探索不仅丰富了对慢性感染期间耗竭性T前体细胞的转录和表观遗传的理解,而且为开发新的基于T细胞的免疫疗法提供了新靶点。