蛋白激酶A（PKA-C）突变L205R的致癌机制与特性抑制剂设计
作者单位：深圳湾实验室系统生物学研究所 Department of Chemistry and BMBBUniversity of Minnesota
会议名称：《中国化学会第六届全国生物物理化学会议（NCBPC-6）》
会议日期：2019年
学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学]
摘 要：正蛋白质激酶的突变是诸多癌症的直接诱因,因而激酶抑制剂是当前癌症靶向治疗的一线药物。最近研究发现蛋白激酶A催化亚基（PKA-C）的诸多突变可直接导致库欣综合征,其中最主要的L205R点突变晶体结构与野生型几乎没有差异,因而其致癌机理尚未定论,同时也给临床治疗带来了诸多困难。我们综合采用分子动力学模拟,结合蛋白质核磁共振实验及多种热力学定量测量方法,共同阐明了该突变对蛋白质运动及别构效应改变的物理化学基础。尤为关键的是,我们发现L205R突变减弱了激酶与原生蛋白抑制剂（PKI）的结合力,同时改变了PKA-C的底物选择性,从而重构了别构网络和信号转导。基于对该机制的理解,我们结合计算与实验,设计了针对L205R的特异抑制多肽,相较于PKI,其对L205R的选择性抑制提升了600逾倍。该项研究表明,针对激酶致癌突变的机制性研究有助于研发新一代更具特异性和选择性的激酶抑制剂。