去泛素化酶USP7介导的MCL-1上调可增强砷和苯并（a）芘共暴露诱导肿瘤干细胞特性和肿瘤发生
作者单位：广州医科大学公共卫生学院
会议名称：《中国毒理学会表观遗传毒理专业委员会第一次学术大会》
会议日期：2020年
学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学]
关 键 词：USP7 MCL-1 arsenic benzo(a)pyrene cancer stem cell-like property
摘 要：目的:有研究表明MCL-1在癌症中上调,并成为癌症治疗的靶点。MCL-1是如何上调的,MCL-1上调是否在致瘤过程中起作用尚不清楚。砷和苯并（a）芘（BaP）是公认的肺致癌物,我们前期报道了砷和BaP联合暴露在诱导肿瘤干细胞（CSC）样特性和肺肿瘤发生中发挥了协同作用。本研究针对MCL-1作用的潜在机制进行了进一步研究。方法:采用无血清悬浮培养成球实验和裸鼠肿瘤发生实验测定砷与BaP共暴露恶性转化人支气管上皮细胞（BEAS-2B）的干细胞特性和致瘤性;采用生化、药理学和遗传学方法进行操作基因表达,剖析信号通路和确定蛋白质-蛋白质相互作用。分别用基因敲除和稳定高表达的方法验证了MCL-1在砷和BaP共暴露增强肿瘤干细胞（CSC）样特性和致瘤性。结果:相比只暴露于砷或BaP恶性转化细胞,砷与BaP共暴露恶性转化细胞MCL-1蛋白表达水平显著升高;敲除MCL-1,砷和BaP共暴露恶性转化细胞凋亡抗性、肿瘤干细胞（CSC）样特性和致瘤性显著降低。机理研究表明,砷与BaP共暴露通过协同激活PI3K/Akt/mTOR通路,增加去泛素酶USP7水平,进而降低MCL-1蛋白泛素化的水平并防止其随后的蛋白酶体降解,从而上调MCL-1蛋白水平。结论:去泛素酶usp7介导的MCL-1上调上增强了砷和BaP共暴露诱导的肿瘤干细胞（CSC）样特性和肿瘤发生,为证明USP7在致瘤过程中稳定MCL-1蛋白提供了证据。