蛋白质晶体结构中被低估的非键相互作用
作者单位:中国科学院上海药物研究所
会议名称:《2019中国化学会第十五届全国计算(机)化学学术会议》
会议日期:2019年
学科分类:1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 100704[医学-药物分析学] 10[医学]
关 键 词:晶体结构 非键相互作用 氢键 结构精修 药物设计
摘 要:药物分子与靶标蛋白一般都是通过非键相互作用(即非共价作用力:氢键、阳离子-π作用、π-π作用、离子键、卤键等)而发挥药效的,其中氢键是最常见也最重要的一种结合作用。在药物-靶标形成的复合物晶体结构中,可以直观地看到非键相互作用的分布。基于非键相互作用饱和度的新参数(晶体结构中观测到的非键相互作用数与假非键相互作用数之比值),通过对蛋白质结构数据库(PDB)的统计分析,发现晶体结构中蛋白质-配体或者蛋白质-蛋白质形成的多种非键相互作用普遍被低估,且晶体的解析分辨率越低,这种低估现象越严重。并且,这种低估作用目前还不能通过软件程序进行恢复。PDB晶体结构中的非键相互作用在分辨率1.5-2.0?下即开始被低估,恢复这些被低估的相互作用将有助于设计活性更好的药物。这为晶体结构精修软件的发展提示了一个方向,同时也对药物设计理论方法的发展提出了更高的要求。