AWJ原药对大鼠的遗传与生殖毒性研究
作者单位：苏州西山中科药物研究开发有限公司
会议名称：《2017年（第七届）药物毒理学年会》
会议日期：2017年
学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100706[医学-药理学] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学]
摘 要：【目的】AWJ原药是一种杀虫剂,通过阻断神经冲动传导而使昆虫麻痹、拒食、死亡,对土壤地下线虫和动物体表害虫有特效。本文从遗传毒性和生殖毒性两方面对AWJ原药进行安全性评价。方法通过细菌回复突变试验（AMES）、染色体畸变试验（CA）、小鼠骨髓红细胞微核试验（MN）、细胞基因突变试验（MLA）来判断AWJ原药的遗传毒性,通过致畸试验和两代繁殖试验来评价AWJ原药的生殖毒性。①致畸试验:选择80只SD孕鼠,随机分为4组,设溶媒对照组和4、10、25mg/kg体重3个剂量组,每组20只。在大鼠妊娠第6天至第15天,经口灌胃给药,于大鼠妊娠期第20天处死。处死后立即剖腹取出子宫并称量子宫连胎重,记录黄体数、着床数、活胎数、死胎数和吸收胎数;检查活胎性别,观察其外观畸形;测量胎鼠的身长、尾长、体重。胎鼠经相应处理后进行内脏和骨骼检查。②两代繁殖试验:选择SD大鼠192只,雌雄各半,随机分为4组,设空白对照组和10、50和250 mg/kg饲料3个剂量组。亲代（F0）每组雌、雄大鼠各24只。染毒10周后,雌、雄动物以1:1合笼方式交配12天,所产仔鼠为F1。F1断乳后,从空白对照组和低、中剂量组中抽取雌、雄大鼠各24只,设空白对照组和低、中剂量组,按上述剂量继续染毒,F1染毒10周后,雌、雄动物仍以1:1合笼方式再交配12天,所产仔鼠为F2,试验至所有F2断乳后结束。观察指标包括一般观察、体重、摄食量、脏器重量及系数、组织病理学检查、交配成功率、受孕率、活产率、平均妊娠时间、精子数、精子活率、精子畸形率、出生存活率、哺育成活率、F1及F2代仔鼠体重和发育指标等。【结果】遗传毒性试验:AMES、CA、MN、MLA四项结果均为阴性。致畸试验:25mg/kg体重剂量下,妊娠大鼠剖检当天母体平均体重、活胎率低于溶媒对照组,吸收胎率高于溶媒对照组（p0.05）,该结果表明,25mg/kg体重剂量下对妊娠母鼠有一定的妊娠毒性。在胚胎-胎仔的发育方面,25mg/kg体重剂量下,平均胎仔体重和胎仔身长低于溶媒对照组（p0.05）,检查胎仔骨骼发现,4mg/kg体重及以上剂量能引起胎仔头骨骨化延迟,主要表现在顶骨骨化不全和顶间骨骨化不全,此外,25mg/kg体重剂量能引起胎仔胸骨发育延迟,主要表现在胸骨未骨化3-4个、胸骨未骨化5-6个和胸骨骨化点6个与溶媒对照组比较有统计学差异。两代繁殖试验:50mg/kg饲料剂量组下,F1代交配前10周雌、雄大鼠总平均摄食量均低于对照组（p0.05）,F1代雌鼠整个妊娠期体重均低于对照组,且第20天妊娠期体重出现统计学差异（p0.05）,250mg/kg饲料剂量下,F0代雌鼠整个哺乳期的平均摄食量均低于对照组（p0.05）,F1仔鼠哺育成活率、整个哺乳期体重均明显低于对照组,且仔鼠睁眼时间比对照组仔鼠睁眼迟缓（p0.05）。结论:AWJ原药无致突变作用,无致畸毒性作用,但在4 mg/kg体重及以上剂量,对胎仔的骨骼发育有一定的影响。此外,两代繁殖试验结果显示,AWJ原药在250 mg/kg饲料剂量下,对大鼠的发育有一定的影响,如体重、睁眼时间等,但对大鼠的生殖方面无影响。