动物模型、造血干/祖细胞及分子机制系列研究用于开发中药5类新药派能达胶囊治疗血细胞减少症的成效
作者单位：浙江中医药大学附属第一医院
会议名称：《2011年浙江省中医药学会血液病分会学术年会暨国家中医临床研究基地血液病研究2011高峰论坛暨国家级继续教育中西医结合血液病新进展学习班》
会议日期：2011年
学科分类：1002[医学-临床医学] 100201[医学-内科学(含：心血管病、血液病、呼吸系病、消化系病、内分泌与代谢病、肾病、风湿病、传染病)] 10[医学]
摘 要：目的:对免疫性血小板减少症、再生障碍性贫血、白细胞减少症等血细胞减少症,常用药物强的松、雄激素、免疫抑制剂等疗效不够理想,或虽有效,但继续或减量后失效,且伴诸多不良反应,而疗效可靠的中成药品种很少,故迫切需要研发安全有效的中药新药。在前期医院制剂升血灵胶囊(人参总皂苷),临床应用15年,疗效良好而无明显副反应。单用治疗ITP、再障和白细胞减少症的有效率分别为85.6%、69.7%和77.4%的基础上,进一步分离出人参二醇组皂苷,研制成派能达胶囊。方法和背景:1.项目组由实验血液学研究人员、药师和临床医师等二十余人组成,经过十八年努力,从提取分离中药有效成分→生物学活性筛选→制备工艺、成分分析→血液病动物模型→造血干/祖细胞→基因转录调控→信号途径、DNA甲基化、微小RNA、功能蛋白→中药新药的临床前研究。发明专利被授权,先后发表论文35篇,获省级成果奖3项,在我省中医药研究领域首次获省科技成果一等奖。采用生物学活性(与疗效密切相关)筛选与制备工艺相结合的先进方法,创新性地建立制备工艺。完成共23项实验和资料包括①药学研究:工艺的选择和优化、从小试到中试规模的制备、成分的定性定量分析、质量标准、稳定性试验等;②药效学研究:动物模型、造血干/祖细胞和分子作用机制等;③毒理学研究:急性、慢性毒性和三致试验;④设计临床研究等。3.引进合作方澳大利亚新南威尔士大学的先进技术,建立血液病中药现代化研究体系,浙江省政府授予澳方***教授国际科技合作奖,表彰他16年来对我省科技合作事业做出的杰出贡献。我方先后20余人次到澳合作研究,交流及培训,澳方13人次来我院讲学、指导和解决技术难题。应邀在澳洲报告血液病中药新药的研发,引起很大反响,受到高度赞扬。结果:1.2010年成功获得国家药监局中药5类新药临床试验批件2项。①派能达胶囊(2010L00856);②人参二醇组皂苷提取物(2010L00857)。制备工艺科技含量高,成分含量明确,主含5个人参皂苷单体,总量达到80%,高于国家药监局中药5类新药有效部位要求50%的标准。2.有效地治疗多种血细胞减少症动物模型,既能促进造血,又有调节免疫的双重功效,且分子作用机制明确。①有效升高ITP小鼠、大鼠模型的血小板计数,减少输入抗体对血小板的破坏。②对免疫型再障小鼠的疗效明显,促进骨髓造血祖细胞增殖而升高血小板和白细胞数,恢复CD4/CD8细胞比值。③改善白消安所致再障小鼠的骨髓抑制,加快造血功能的恢复。④有效预防和治疗化疗、放疗所致小鼠骨髓抑制血细胞减少,减轻化疗或辐射反应,促进造血祖细胞增殖,升高白细胞和血小板数。⑤促进人骨髓红系、粒系和巨核系造血祖细胞增殖,集落提高率大于40%;诱导CHRF-288和Meg-01原始巨核细胞分化作用显著,多种分化标记的阳性细胞率均明显增高。⑥上调造血细胞多种转录调控蛋白的表达,并诱导MAPK信号传递途径的多种蛋白激酶的作用。⑦抑制促凋亡相关蛋白的表达,而减少造血细胞的异常凋亡。3.作为技术秘密成功转让给省内企业,形成结构合理的创新团队,建立产学研用相结合模式,共同完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。并设计生产用大孔树脂分离中药成分的设备,指导企业产业化生产GMP合格样品。结论:预期治疗上述血液病安全有效,所需剂量小、服用方便而无明显毒副反应,可与西药互补而提高疗效,减少或部分代替强的松、雄激素和免疫抑制剂而减少其毒副反应。体会是创新中药研究的最终目标是成为产品,具有自主知识产权,其疗效良好、副作用小,及质量易控制等方面必须优于同类药物。