Smad7在糖尿病肾病的保护和治疗作用
作者单位：香港中文大学内科与治疗系李嘉诚健康研究所 四川大学华西医院肾科 瑞典卡罗林斯卡医学院 美国亚拉巴马大学内科系
会议名称：《中国生理学会第十一届张锡钧基金全国青年优秀生理学学术论文交流及评奖会议》
会议日期：2011年
学科分类：1002[医学-临床医学] 100210[医学-外科学(含：普外、骨外、泌尿外、胸心外、神外、整形、烧伤、野战外)] 100201[医学-内科学(含：心血管病、血液病、呼吸系病、消化系病、内分泌与代谢病、肾病、风湿病、传染病)] 10[医学]
摘 要：背景:在纤维化过程中,转化生长因子(TGF-β1)通过活化下游Smad2/3信号起正调节作用,但通过上调Smad7起抑制作用。另外我们发现上调Smad7可抑制NF-κB炎症信号通路而控制炎症。本实验通过研究TGF-β/Smad的信号,特别是Smad7基因的失调引致糖尿病肾损害的发病机制,并运用超声微波基因疗法探讨Smad7靶向治疗糖尿病肾病的新方法。第一部分研究:TGF-β/Smad的激活与糖尿病肾损害有密切关系方法1:大量临床研究表明,C反应蛋白(CRP)被认为是糖尿病的危险因素,但作用机制并不清楚。我们利用CRP转基因和野生型小鼠建立糖尿病肾病模型,观察CRP在成模24周小鼠的糖尿病肾病中的作用。结果1:CRP转基因的糖尿病小鼠比野生型糖尿病出现更严重的微量蛋白尿,增加肾损伤蛋白-1,促进巨噬细胞和T细胞浸润、炎症因子(IL-1β,TNF-α)表达,加重肾纤维化(胶原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ)。进一步研究发现CRP转基因糖尿病小鼠肾脏炎症和纤维化与TGF-β/Smad信号通路进一步活化有密切关系。由于TGF-β/Smad的活化受Smad7的负调控,所以我们假设Smad7在糖尿病肾损害起关键的负调控作用。这一假设在第二部分实验中得以证实。第二部分研究:Smad7基因敲除加重而Smad7基因高表达抑制糖尿病肾损害方法2:利用Smad7基因敲除小鼠研究该基因在糖尿病肾病中的作用,并用超声微泡技术导入Smad7基因到糖尿病大鼠肾病模型中,来研究Smad7基因的保护和治疗作用。结果2:研究发现Smad7基因敲除的糖尿病鼠比野生型糖尿病鼠出现更严重的肾损害,包括加重了微量蛋白尿、肾脏纤维化指标(胶原Ⅰ,Ⅳ和纤连蛋白)、肾脏炎症指标(IL-1β,TNF-α,MCP-1,ICAM-1和巨噬细胞侵润)。进一步研究发现:Smad7基因敲除加重糖尿病小鼠肾脏炎症和纤维化与促进NF—κB炎症信号通路和TGF-β1/Smad纤维化信号通路激活有关。为验证上述发现,我们应用超声微波将Smad7高表达基因转入糖尿病大鼠肾内。实验发现,Smad7基因疗法对血糖水平无影响,但能显著抑制糖尿病鼠的微量蛋白尿形成,降低TGF-β1/Smad介导的肾脏纤维化和NFκB调控的肾脏炎症反应。结论:Smad7的下调可促进糖尿病肾损害。增加NF—κB炎症信号和TGF-β1/Smad纤维化信号通路激活可能是下调Smad7促进糖尿病肾损害的主要机理。超声微波Smad7基因导入技术为糖尿病肾病的靶向治疗提供新的疗法。