GABABR介导的CREB信号转导机制研究
作者单位：华中科技大学生命科学与技术学院分子生物物理教育部重点实验室中法联合药物筛选与研发中心 Institut de Génomique Fonctionnelle [CNRS UMR5203 INSERM U661) Département de Pharmacologie Moléculaire 141 Rue de la Cardonille Montpellier F-34094 Cedex 5 France
会议名称：《中国药理学会第九次全国会员代表大会暨全国药理学术会议》
会议日期：2007年
学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100706[医学-药理学] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学]
摘 要：CREB(cAMP-responsive elements binding protein,CREB)是细胞内受 cAMP 水平调节的转录调控因子,CREB 在 Ser133位点磷酸化是其激活的关键。激活的 CREB 以二聚体形式结合到真核基因保守的 cAMP 反应元件(cAMP response element,CRE),通过调控相关基因的表达而导致细胞活动与行为的长期改变。前期研究表明,在原代培养的小脑神经细胞中,GABA R 受体的特异性激活可以诱导其下游 G/PI3K/ERK/CREB 信号通路,激活的 pCREB 进入细胞核内调节下游基因的表达,该信号转导通路可能调节着细胞基因转录与表达,从而调节着神经突触的可朔性等长期效应,并最终调节着神经系统的学习与记忆等功能。但是,细胞外刺激信号从 GABA R 传导到 CREB,其激活的途径与机制目前还不清楚。笔者以小脑神经细胞为模型,对 GABA R 介导的 CREB 信号途径与机制进行初步研究。结果显示,MEK1/2抑制药 Uo126不仅能够抑制 ERK1/2的磷酸化,而且能抑制 GABA R 介导的 CREB 的激活。PKA(Protein kinase A,PKA),又叫 cAMP 依赖性激酶(cAMP-dependent protein kinase),其抑制药 H89也能明显阻断 GABA R 介导的 CREB 磷酸化。Src 激酶抑制药 PP2不仅能够阻断 GABA R 诱导的 ERK1/2和 Akt 的磷酸化,而且能够抑制 GABA R 诱导的 CREB 的磷酸化。有意思的是,PKC 广谱抑制药 Go6983和钙离子依赖性的 PKC 抑制药 Go6976虽然对 GABA R 诱导的 ERK1/2和 Akt 激活没有明显影响,但都可以明显阻断 GABA R 诱导的 CREB 的磷酸化。以上研究结果表明,在 GABA R 诱导的 CREB 信号通路中存在几条并行或者交叉的调节途径,对 GABA R/CREB 信号进行调节。值得提出的是,在 GABA R/PKC/CREB 信号通路中,GABA R 的激活可能调节着细胞内钙的增加,进而对 GABA R/CREB 信号起着非常重要的调控作用,其具体的分子机制还需进一步深入研究。