基于机理构建有机污染物雌激素效应和甲状腺激素效应的QSARs模型
作者单位：大连理工大学环境学院工业生态与环境工程教育部重点实验室 中国科学院烟台海岸带研究所
会议名称：《中国毒理学会环境与生态毒理学专业委员会第二届学术研讨会暨中国环境科学学会环境标准与基准专业委员会2011年学术研讨会》
会议日期：2011年
学科分类：100405[医学-卫生毒理学] 1004[医学-公共卫生与预防医学(可授医学、理学学位)] 10[医学]
基 金：973课题(2006CB403302) 863课题“毒害有机物生态风险评价的(Q)SAR支撑技术研究(2007AA06Z415)”资助
关 键 词：定量结构-活性相关(QSAR) 雌激素效应 甲状腺激素效应 有机污染物
摘 要：目前,全球日常使用的合成化学品已达10万多种,且以每年500～1000种的速度递增。许多化学品具有潜在的内分泌干扰效应,会对人类健康和生态系统造成危害。如果全部通过实验方法筛选内分泌干扰物,不仅在经济上难以承受,也不符合动物伦理实验的3R原则,且在时间上是滞后的,难以满足污染物生态风险评价的需求。为解决上述问题,迫切需要发展基于机理的计算毒理学模型构建方法(例如有机污染物的虚拟筛选模型),对化学品的环境安全信息进行快速预测,确定优先污染物以及必要的试验测试。定量结构-活性相关(QSAR)是对污染物进行虚拟筛选的重要方法,能够反映和揭示污染物的分子结构与其环境行为和毒理效应之间的内在联系,比试验测试更快、更廉价,该方法已经在污染物的环境光化学行为、光致毒性参数、环境分配参数和生态毒理效应等方面得以应用。为规范QSAR技术的应用,经济合作和发展组织(OECD)提出了QSAR模型构建和应用导则,该导则要求建立的QSAR应满足如下标准:①针对明确定义的环境指标;②具有清晰和明确的数学算法;③定义了模型的应用域;④模型具有适当的拟合度、稳定性和预测能力;⑤最好能够进行机理解释。QSAR模型应用域的表征与模型的验证密切相关,机理性不清晰的QSAR模型,不利于其应用域的表征,也难以得到使用者的信任。鉴于此,应当采用分子模拟(如分子对接)等手段深入剖析有机污染物内分泌干扰效应的作用机制,选取合适的分子结构参数,建立机理清晰的QSAR模型。近年来,我们采用分子模拟和体外实验相结合的方法,基于作用机理建立了部分有机污染物内分泌干扰效应的QSAR模型;研究了蒽醌类(AQs)化合物和羟基多溴联苯醚(HO-PBDEs)与激素受体间的相互作用,揭示了AQs化合物雌激素效应和HO-PBDEs甲状腺激素效应与其分子结构间的内在联系。模型结果表明,建立的模型具有较好的稳健性、预测能力和机理可解释性。污染物的雌激素效应和甲状腺激素效应主要与化合物分子的大小、形状、极化率以及化合物分子与受体间的氢键、疏水和静电相互作用有关。