血红素促进黑色素瘤细胞抵抗葡萄糖饥饿

作     者：李恒辉 

作者单位：厦门大学 

学位级别：硕士

导师姓名：陈航姿;吴乔

授予年度：2022年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

主      题：血红素 葡萄糖饥饿 黑色素瘤 

摘      要：黑色素瘤是目前最危险的皮肤癌之一,其发生发展与代谢异常密切相关,实验室的前期结果表明,葡萄糖饥饿能够促进黑色素瘤细胞死亡。血红素是生命过程中不可或缺的重要化合物,近年来它在癌症进程中的作用逐渐被揭示,然而关于血红素参与葡萄糖饥饿下黑色素瘤发生发展的调控机制鲜有报道。本文首先在葡萄糖饥饿条件下检测了黑色素瘤细胞内血红素相对水平,发现葡萄糖饥饿以时间依赖的方式降低细胞内血红素水平,通过回补高铁血红素能够挽救葡萄糖饥饿导致的细胞死亡,说明血红素在该过程中起到保护作用。通过补充DM-αKG和丙酸钠促进血红素合成底物琥珀酰辅酶A的生成能够挽救葡萄糖饥饿导致的血红素水平降低以及细胞死亡;生物学功能研究发现敲低血红素合成途径关键酶:5-氨基酮戊酸合酶(ALAS),ALA脱水酶(ALAD),羟甲基胆素合酶(HMBS)和亚铁螯合酶(FECH)显著降低葡萄糖饥饿下黑色素瘤细胞的存活率。与此同时,敲低血红素降解途径的关键酶:血红素加氧酶-1(HO-1),血红素加氧酶-2(HO-2),胆绿素还原酶A(BLVRA)和胆绿素还原酶B(BLVRB)促进葡萄糖饥饿下黑色素瘤细胞死亡;补充分解代谢产物胆绿素及三价铁能够挽救葡萄糖饥饿导致的细胞死亡。因此,黑色素瘤细胞可能通过血红素代谢途径合成胆绿素并释放铁离子来抵抗葡萄糖饥饿引起的死亡。综上所述,本文不仅发现了血红素促进黑色素瘤细胞抵抗葡萄糖饥饿,阐明了血红素通过合成途径及代谢产物促进该过程中黑色素瘤细胞的存活,也提示靶向血红素代谢通路有望用于肿瘤的治疗。