肿瘤微环境调控增效放射免疫治疗及免疫微环境的光声成像

作     者：刘南辉 

作者单位：苏州大学 

学位级别：硕士

导师姓名：陈倩

授予年度：2023年

学科分类：1002[医学-临床医学] 07[理学] 070205[理学-凝聚态物理] 08[工学] 080501[工学-材料物理与化学] 0805[工学-材料科学与工程（可授工学、理学学位）] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 0702[理学-物理学] 

主      题：肿瘤微环境 放疗增敏 放射免疫治疗 免疫微环境成像 光声成像 

摘      要：肿瘤尤其是实体肿瘤为了满足其快速生长的需要往往发展出有着乏氧、微酸、高活性氧/氮(Reactive Oxygen Species/reactive nitrogen species,ROS/RNS)、免疫抑制等特征的肿瘤微环境(Tumor Microenvironment,TME)。这样的肿瘤微环境有利于癌细胞的生长和转移,但会抑制瘤内免疫细胞的激活并减少免疫细胞浸润,阻碍免疫细胞对癌细胞的识别和杀伤,严重影响化疗、放疗及免疫治疗的响应性和治疗效果,也是肿瘤治疗耐受的关键原因之一。因此,亟需发展可以调控TME的材料体系从而实现肿瘤治疗增效;此外,为了探究肿瘤治疗过程中的免疫应答机制,有必要开发可以实时监测肿瘤免疫微环境的探针,以期为肿瘤免疫治疗提供有力的研究手段。综上,基于肿瘤微环境在肿瘤治疗中的重要意义,本硕士论文首先设计了一种可以改善乏氧并增强免疫反应的纳米配位聚合物,增效放射免疫治疗;其次,我们还构建了一种可以实时监测细胞毒性T淋巴细胞(CytotoxicTlymphocytes,CTLs)活性的荧光探针,助力免疫治疗疗效预测。主要研究内容概括如下:第一章:介绍了肿瘤微环境的基本情况,总结归纳了基于肿瘤微环境调控的肿瘤免疫治疗增效策略,总结了现有的肿瘤免疫微环境成像方式,重点说明本研究论文的选题依据和研究内容。第二章:放疗(Radiotherapy,RT)是一种常见的癌症治疗策略,但放疗过程中X射线会造成瘤周正常组织的辐射损伤,而且放疗患者中肿瘤复发、转移发生率高,因此有必要进一步提高放射治疗的特异性和疗效。我们设计了由Hf4+与2-硝基咪唑(2-nIm)配位形成的多功能纳米聚合物(HNPNPs)作为放射免疫治疗增敏系统,其具体机制为:放疗过程中,HNP NPs在X射线的作用下释放一氧化氮(Nitric Oxide,NO)分子,释放出的NO既能改善肿瘤乏氧微环境增强放疗效果,又能刺激TME中浸润T细胞的增殖提高免疫治疗效果。此外,Hf4+作为高Z元素可以增加X射线在肿瘤局部的聚集,增强放疗对肿瘤组织的疗效并减少对正常组织的损伤;同时,我们发现Hf4+能够激活细胞的cGAS-STING通路,从而增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别,产生强大的免疫应答,突破放疗作用范围的局限性,能够通过激活全身免疫实现对肿瘤转移和复发的抑制。第三章:细胞毒性T淋巴细胞(Cytotoxic T lymphocytes,CTLs)的激活是肿瘤免疫治疗的关键,体内CTLs活性的精确测定是肿瘤免疫治疗的疗效评估的有力工具。我们设计了一种基于颗粒酶B(GzmB,一种与CTLs激活密切相关的生物标志物)成像的荧光/光声探针QSY21-GIEPD-Cy5.5(QIC),它能够在体内实时、灵敏地监测CTLs的激活情况,实现肿瘤免疫治疗效果的实时无创监测。因此,在本硕士论文中,我们系统地研究了基于肿瘤微环境调控的肿瘤治疗增效策略,设计了针对乏氧微环境的放射免疫治疗增效体系;我们还设计了检测CTLs激活的用于肿瘤免疫治疗疗效预测的荧光/光声探针。研究表明,NO通过促进肿瘤血管生成从而缓解实体肿瘤TME的氧缺乏,增加氧气供给明显提高放疗效果;同时,铪离子具有免疫刺激作用,可以激活机体的先天免疫,实现放射免疫治疗增效。此外,通过对CTLs激活的生物标志物GzmB进行响应性光声成像,能够有效监测肿瘤免疫治疗进程,有助于治疗方案的选择。