RAB39B基因表达异常导致X染色体连锁智力障碍和帕金森病的机制研究

作     者：王子杰 

作者单位：厦门大学 

学位级别：硕士

导师姓名：贾赤宇;李敬文;张云武

授予年度：2022年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100204[医学-神经病学] 10[医学] 

主      题：RAB39B X染色体连锁智力障碍 动物行为 帕金森病 MPTP 

摘      要：RAB39B基因定位于Xq28,该基因缺失、突变和拷贝数增加与一系列神经系统疾病有关,主要包括X染色体连锁智力障碍(X-linked Intellectual Disability,XLID)和早发性帕金森病(Parkinson s disease,PD),以及自闭症、癫痫和巨头畸形等。染色体Xq28区域的重复是XLID的常见原因。然而,RAB39B的表达量增加是否会导致认知损害和突触功能障碍仍不清楚。在此,我们通过向新生小鼠的双侧脑室注射腺相关病毒(Adeno-associatedvirus,AAV),在大脑神经元中过表达RAB39B。我们发现,在小鼠两月龄时,在神经元中过表达RAB39B损害了小鼠的认知记忆和雌性小鼠的短期工作记忆,并导致了雌性小鼠的某些自闭症样行为,包括社交新奇性缺陷和刻板重复行为增加。RAB39B的过表达减少了体外培养的原代神经元的树突状分枝,并损害了雌性小鼠的突触传递。同时神经元中过表达RAB39B也改变了自噬,但不影响突触相关蛋白的总量和在突触后致密部(Post-synaptic density,PSD)的分布。此外,为进一步确定RAB39B在PD病理下的作用,我们在Rab39b基因敲除小鼠中通过MPTP诱导构建PD小鼠模型。结果发现,RAB39B缺失并未进一步影响MPTP诱导PD小鼠的运动行为异常和黑质致密区多巴胺能神经元数量减少。综上所述,我们的结果表明,过表达RAB39B损害了神经元的正常发育,从而导致小鼠突触传递功能障碍和某些智力障碍相关行为学异常;而RAB39B缺失并未影响MPTP诱导小鼠PD模型的运动行为异常和PD病理。这些发现主要确定了由于包含RAB39B基因在内的Xq28拷贝数增加所导致的XLID有关的分子机制,并为相关疾病干预提供了潜在的方向。