青霉素亚砜酯的合成工艺与动力学研究

作     者：徐雨生 

作者单位：上海应用技术大学 

学位级别：硕士

导师姓名：毛海舫;胡键

授予年度：2022年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 100705[医学-微生物与生化药学] 10[医学] 

主      题：酯化反应 氧化反应 动力学研究 连续化 

摘      要：青霉素亚砜酯是以青霉素为原料合成各种半合成头孢菌素类的重要中间体。它的收率和纯度直接决定了各种头孢菌素类抗生素的产品质量。本研究以提高并稳定产品最终收率为目标,以青霉素G钾盐为原料,二氯甲烷作为溶剂,与对-硝基溴苄进行反应,并添加苄基三乙胺氯化铵进行催化,将反应液洗涤后的酯化液加入自制的过氧乙酸溶液进行氧化,经水洗、萃取、浓缩、结晶、干燥等操作后得到青霉素亚砜酯(青霉素G亚砜-对硝基苄酯)。研究内容主要是对涉及的各项工艺条件展开优化,包括先进行的酯化反应和之后的氧化反应两个部分,从而确定整个间歇反应的最佳工艺条件,最终经过优化后的间歇反应的收率可以稳定在91.5%左右。随后进行了青霉素G钾盐和对-硝基溴苄的反应动力学研究,借助在线原位红外技术监测反应物浓度并采用初始浓度法进行反应速率数据的拟合计算,分别在二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺两种体系中进行了反应动力学数据的测定。经过实验测定明确了该反应为二级反应,两种反应物的浓度对反应速率的影响都为一级,并且得到了不同温度下的反应速率常数和反应的活化能数据。紧接着对整个工艺过程的主要反应进行了连续化生产小试,酯化反应以二氯甲烷作为溶剂时采用六级以上的串联全混流反应釜进行操作,原料的转化率大于99%,稳定后的收率约为97.5%。反应液经过水洗处理后的有机相与连续制备的过氧乙酸溶液一起通入微通道反应器进行平推流反应,经过连续氧化后的产品收率可以达到91.5%以上。相较于间歇反应,收率结果更加稳定。最后对氧化步骤的反应放热进行了研究,确定了“滴加法的加料方式和物料浓度对体系绝热温升的影响,得到了单位物料参与反应的放热量,并对反应进行了的危险性评估。