AGK通过促进ATAD3A与TIM23的结合导致AD线粒体自噬障碍

作     者：李文胜 

作者单位：华中科技大学 

学位级别：硕士

导师姓名：段秋红

授予年度：2023年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100203[医学-老年医学] 10[医学] 

主      题：阿尔兹海默病 线粒体自噬 AGK ATAD3A TIM23 

摘      要：背景:线粒体自噬作为线粒体质量控制方式之一,用于清除功能失调或多余的线粒体,从而调节线粒体数量并维持能量代谢。越来越多的证据表明,线粒体自噬障碍在阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)的发生发展中起着重要作用。线粒体自噬缺陷导致的线粒体功能障碍与Aβ和Tau病理的相互作用加重神经元损伤。目的:本研究旨在探寻AGK对线粒体自噬的影响,在AD线粒体自噬障碍中的作用与机制,为AD的治疗提供新的分子靶标。方法:在SH-SY5Y细胞中沉默或过表达AGK,通过Western blot,q PCR,免疫荧光实验探究沉默或过表达AGK后线粒体的自噬水平。然后利用细胞流式实验测定线粒体的相对膜电位。通过IP实验寻找AGK在线粒体自噬过程中潜在的作用分子。最后利用脑立体定位技术进行干预治疗,通过行为学实验检测小鼠的认知功能。结果:本研究发现:1)沉默AGK可以促进线粒体自噬;2)AGK在AD患者和13月龄的APP/PS1小鼠的海马组织中表达量均有所增加;3)IP实验发现AGK与ATAD3A有相互作用,并可以促进ATAD3A与TIM23结合;4)进一步,在神经元细胞和APP/PS1小鼠中沉默AGK后发现线粒体膜电位增加,线粒体自噬增强,PTau蛋白水平降低,以及小鼠认知功能改善。结论:上述结果提示AGK通过促进ATAD3A与TIM23结合进而导致AD线粒体自噬障碍,为AD的发生机制提供新线索,为其治疗提供新的分子靶标。