靶向宿主限制因子APOBEC3G的抗HIV-1小分子化合物的设计、合成与活性研究

作     者：包旗旗 

作者单位：浙江师范大学 

学位级别：硕士

导师姓名：周金明

授予年度：2023年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主      题：人类免疫缺陷病毒1型 宿主限制因子 APOBEC3G Vif 

摘      要：人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)是一类逆转录病毒,在感染人体后会引起危害严重的传染性疾病-艾滋病,该病毒从1983年首次被发现以来,到目前已经造成3800万名艾滋病患者。高活性抗逆转录病毒疗法(Highly active antiretroviral therapy,HAART)是当前临床实践中治疗HIV-1感染的一种手段,它通过使用多种酶抑制剂的组合来阻断HIV-1生命周期中的关键环节,从而抑制HIV-1的复制。但HIV-1病毒基因组的高突变率使其很容易对HAART疗法中的治疗药物产生抗性。人类宿主限制因子APOBEC3G(Apolipoprotein B m RNA editing enzyme-catalytic polypeptide-like 3G,A3G)可以在HIV-1逆转录合成病毒DNA的过程中,利用其脱氨酶活性将病毒单链c DNA上的脱氧胞嘧啶残基脱氨形成脱氧尿嘧啶,导致HIV-1病毒基因组的GA超突变,从而有效的抑制了HIV-1病毒的复制。然而通过与宿主共进化,HIV-1编码的Vif蛋白可以介导A3G的降解来抵制A3G的活性。这个过程需要Vif与A3G、蛋白伴侣和参与泛素化的其他蛋白协同发挥作用,因此阻断这些蛋白之间的相互作用以保护A3G是发现新型抗HIV-1药物的潜在靶点。前期通过虚拟筛选并结合生物检测发现IMB-301能够特异性结合A3G,保护A3G不受Vif介导的降解从而使A3G能够发挥其脱氨酶活性以抑制HIV-1的复制。由于IMB-301具有合适的分子大小和良好的优化改造空间,因此我们希望通过对其进行结构修饰以提高其抗病毒活性和选择性。在本课题中,我们首先基于IMB-301结构中的三个环进行第一轮类似物的设计、合成及生物学活性评价。初步优化共合成IMB-301的类似物58个,其中有17个类似物的活性高于先导化合物IMB-301。对活性数据进行分析发现,A环在对位基团引入疏水基团有利于增强疏水相互作用,在B环引入溴原子可以提高化合物抗HIV-1活性,而C环则在5位引入吸电子基团更有利。在二轮优化中共得到化合物6个,测活结果显示将活性好的片段进行两两组合的方式是一种可取的方案。总之,通过对IMB-301进行结构优化后得到了64个IMB-301类似物,其中多数化合物保留了对HIV-1病毒的抑制活性,并且获得了部分活性较IMB-301显著提升的化合物,可开展进一步机制研究。