COL10A1在胃癌中作用机制及其临床意义
作者单位：青岛大学
学位级别：硕士
导师姓名：姜相君
授予年度：2023年
学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学]
摘 要：目的:胃癌(gastric cancer,GC)在世界各个国家、尤其是东亚国家中最常见的消化道恶性肿瘤,由于早期症状不明显、症状特异性不高,易与胃炎、胃溃疡等疾病混淆,发现时多为晚期,预后较差。COL10A1过去主要研究其在骨关节疾病中的作用,而近年来更多地关注于该基因在肿瘤中的作用,其可能通过改变肿瘤微环境的成分,发挥促进肿瘤发生、转移等方面的能力,具有成为多种肿瘤诊断标志物或治疗相关靶点的潜力,而其在胃癌中的研究较少,本研究目的在于利用生物信息学分析的方法,探究COL10A1在对于胃癌发生、发展中的可能发挥的作用,并且探究其可能在肿瘤诊断、预后判断及治疗等潜在临床应用价值。方法:收集TCGA数据库中胃癌患者的相关数据,联合GTEx等其他数据库数据,使用R软件中相关R包分析COL10A1在胃癌与普通组织中的表达差异,并收集胃癌组织与对应的癌旁组织行基因表达量与蛋白表达量测定,验证其在肿瘤与正常组织中的表达差异。根据COL10A1表达量,将数据分为高低表达组之间的基因表达情况,进而得到在两组之中差异表达的基因,对这些差异表达基因进行功能富集分析(GO、KEGG、GSEA),探究目标基因COL10A1差异表达可能影响的细胞功能、通路。使用Estimate算法对COL10A1高低表达组样本进行打分,然后比较高低表达组之间评分,评估COL10A1的表达差异对细胞外基质的影响。同时使用CIBERSORT算法对COL10A1高低表达组中样本的免疫细胞浸润进行分析,比较高低表达组之间免疫细胞浸润情况的不同,分析COL10A1对于肿瘤组织中的免疫细胞浸润的影响。为探究COL10A1在临床中的作用,首先根据TCGA数据库中临床数据进行生存分析,分析COL10A1对于总生存期、无病生存期的影响,进而对COL10A1表达量及其他常见因素(如年龄、性别、TNM分期、Stage分期等)进行单因素COX分析与多因素COX分析,并构建多因素COX风险比例模型。根据TCIA数据库中数据比较目标基因高低表达组之间免疫治疗效果,并评估COL10A1与常见免疫检查点表达之间表达相关性,探究其与免疫治疗的相关性。使用p RRophetic分析高低表达组对于一些化疗药物的药物敏感性。通过上述方法探究COL10A1在胃癌中可能参与的机制、对于预后、免疫治疗效果的影响。结果:通过分析TCGA、GTEx数据库数据,目标基因COL10A1在包括胃癌在内的多种肿瘤中显著高表达,结合所收集样本测序结果,目标基因在胃癌组织与正常胃组织中表达差异明显。通过分析TCGA与GEO数据库中数据,提示COL10A1表达量与患者总生存期具有相关性,高表达胃癌患者的总生存期较短,预后较差,而高低表达组在无病生存期上无明显差异。经单因素及多因素COX分析,COL10A1表达量是患者预后的独立危险因素,并根据TCGA数据库数据,构建了预后预测模型。通过GO、KEGG、GSEA分析得出,COL10A1在细胞外基质的组成方面发挥作用,同时可能参与了TGF-β通路及PI3K-Akt信号通路,根据当前研究结果这两种通路异常通常是肿瘤发生发展的危险因素。通过进行Estimated、CIBERSORT分析,COL10A1高低表达组患者细胞外基质差异明显,高表达组患者肿瘤纯度更低、免疫细胞浸润数量更多,提示COL10A1的表达可能与肿瘤微环境中免疫细胞浸润程度呈正相关。比较高低表达组之间免疫治疗效果评分,高表达组免疫治疗效果较差,可能与目标基因和常见免疫检查点表达呈正相关有关,部分用于胃癌治疗的化学药物,高表达组敏感性较差。预示着该基因有着作为治疗靶点的潜力。结论:COL10A1在胃癌中高表达,当COL10A1表达上调时胃癌患者的总体生存期显著缩短,但对无进展生存期无明显影响,提示其与患者的预后不良有关。COL10A1与肿瘤微环境的构成有关,与免疫细胞浸润和免疫检查点的表达存在显著性相关。通过分析TCIA数据库中数据,COL10A1高表达会使部分患者的免疫治疗效果差,提示COL10A1可能是一个潜在的免疫治疗靶点。
同方学位论文库