妊娠早期肠道菌群与巨大儿的关联性研究

作     者：安榕婧 

作者单位：中南大学 

学位级别：硕士

导师姓名：陈梦施

授予年度：2023年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100211[医学-妇产科学] 10[医学] 

主      题：巨大儿 肠道微生物群 宏基因组分析 生物标志物 

摘      要：目的:发现可能与巨大儿发生相关的肠道微生物,探索其引起巨大儿发生的可能机制,并以孕早期肠道微生物为基础构建巨大儿预测模型,为预防巨大儿的发生提供新思路。方法:本研究是在湖南省妇幼保健院进行的一项基于孕早期队列的巢式病例对照研究,研究对象从孕早期开始纳入一直随访到产后,根据巨大儿诊断标准筛选出分娩为巨大儿的孕妇为病例组,依照年龄、孕周、样本收集时间为匹配因素选择分娩正常出生体重新生儿的孕妇为对照组。同时通过问卷收集他们的基本信息。分析方法包括:(1)使用两独立样本t检验,非参数检验和χ2检验比较病例组与对照组在基本情况、人体测量学指标、血清生化指标等方面的差异。(2)使用宏基因组分析比较病例组和对照组之间肠道微生物组的组成和功能,寻找引起巨大儿发生的差异物种和功能。(3)Spearman相关分析用于探索差异物种与差异功能途径和临床因子的关联。(4)使用随机森林模型构建以孕早期肠道微生物为基础的巨大儿预测模型。结果:(1)本研究共纳入872名孕妇进入队列,完成随访的有744名,失访率为14.6%,共有38名孕妇分娩巨大儿,巨大儿发生率为5.1%,排除临床缺失数据的孕妇后病例为31名对照为62名,共93名。(2)病例组与对照组的肠道菌群在Alpha多样性和Beta多样性方面的差异均无统计学意义。(3)差异物种分析结果显示:在门水平上,Bacteroidetes在病例组中富集。在纲水平上,Bacteroidia和Betaproteobacteria在病例组中富集。在目水平上,Burkholderiales和Bacteroidales在病例组中富集。在种水平上,Atopobium parvulum在对照组中富集,Bacteroides ovatus在病例组中富集。(4)差异功能分析结果显示:贡多酸生物合成、L-组氨酸降解III、顺式-乙酸生物合成和甘露醇循环等4条肠道微生物功能途径均在病例组中占优势。(5)关联性分析:Bacteroides ovatus与孕早期甘油三酯呈正相关(P=0.01),Bacteroides ovatus与贡多酸生物合成(P=0.04),L-组氨酸降解III(P=0.02),顺式-乙酸生物合成途径(P=0.01),甘露醇循环途径呈正相关(P=0.01)。Atopobium＿parvulum与甘露醇循环呈负相关(P=0.01)。(6)预测模型构建:以孕早期差异临床指标构建巨大儿的预测模型,ROC曲线结果显示该模型训练集的AUC(曲线下面积)为0.762(95%CI:0.641～0.859),验证集AUC为0.759(95%CI:0.561～0.899)。在该模型基础上加入孕早期差异物种,模型的预测效能稍有提升ROC曲线结果显示该模型训练集的AUC(曲线下面积)为0.780(95%CI:0.660～0.873),验证集AUC为0.776(95%CI:0.580～0.911)。结论:(1)在病例组与对照组的孕早期肠道菌群中共发现7个差异物种,其中6个在病例组中富集,1个在对照组中富集,提示孕妇早期的肠道微生物组成可能与巨大儿的发生相关。(2)对两组肠道微生物的功能通路进行差异功能分析,发现贡多酸生物合成,顺式乙酸生物合成,L-组氨酸降解III,甘露醇循环等功能通路在病例组中占优势。(3)病例组与对照组间的差异肠道菌群可能通过贡多酸生物合成,顺式乙酸生物合成等功能通路的改变引起母体甘油三酯升高从而导致巨大儿的发生。(4)以差异临床因子为基础构建的孕早期预测模型对巨大儿的发生有较好的预测能力,孕早期差异肠道菌群对于巨大儿预测模型效能的提升并不显著。图18幅,表19个,参考文献124篇