肿瘤突变负荷与KRAS突变的结直肠癌患者预后的相关性分析

作     者：王建磊 

作者单位：山东大学 

学位级别：硕士

导师姓名：靳斌

授予年度：2023年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

主      题：肿瘤突变负荷 结直肠癌 KRAS突变 预后 nomogram 

摘      要：研究背景结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)是一种常见的消化道恶性肿瘤,是全球第三大常见癌症,同时是癌症相关死亡率第二高的癌症。免疫治疗是结直肠癌患者的重要治疗方式,然而,许多患者在临床治疗中治疗效果不佳。目前,用于评估结直肠癌患者免疫治疗反应的生物标志物仍然有限。因此,发现一种新的生物标志物对于早期诊断结直肠癌和降低其死亡率至关重要。肿瘤突变负荷(Tumormutationburden,TMB)定义为每百万碱基中发现的体细胞编码错误、碱基替换和基因插入/缺失突变的总数,被认为是肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体(Major histocompatibility complex,MHC)上免疫原性新肽生成的关键驱动因素,可以影响患者对免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)的反应。TMB是众多恶性肿瘤的潜在预后指标,然而迄今为止,关于TMB水平与结直肠癌患者预后相关性的报道很少,本研究通过探讨TMB在结直肠癌患者中的预后价值,为临床工作提供参考。研究方法本研究分析了来自纪念斯隆凯特林癌症中心(MSKCC)和癌症基因组图谱(TCGA)队列中的结直肠癌患者的临床和体细胞突变数据。利用R软件中的maftools软件包进行遗传景观可视化。根据Kaplan-Meier方法构建生存曲线,并使用Log-rank检验分析特定的体细胞基因突变对结直肠癌患者预后的影响以及TMB水平在结直肠癌患者中的生存预测价值。通过Cox单因素和多因素回归分析,验证TMB是否为KRAS突变结直肠癌患者的独立预后因素。将674例KRAS突变结直肠癌患者数据按照7:3的比例随机分为训练组和验证组,根据训练组的数据建立Nomogram预后模型,使用C指数、校准曲线和决策曲线分析评估预后模型。研究结果在结直肠癌患者中,APC突变患者总生存时间(Overall survival,OS)比野生型患者更长(HR=0.65,95%CI:0.51-0.83P0.05)。对于所有纳入的患者,高TMB组和低TMB组之间的OS没有统计学差异(P0.05)。但是对于KRAS突变患者,高TMB组的OS 比低TMB组更长(HR=0.58,95%CI:0.40-0.83,P=0.013)。Cox多因素回归分析显示,TMB是KRAS突变的结直肠癌患者的独立预后因素(HR=0.59,95%CI:0.38-0.93,P=0.023)。Nomogram模型的C指数为0.620(95%CI:0.591-0.650),校正曲线与预测结果具有较高的一致性,预后模型具有较好的准确性。研究结论本研究发现在KRAS突变的结直肠癌患者中,高TMB水平与更好的预后相关。并且基于数据库信息,本研究建立了 KRAS突变结直肠癌患者的预后模型,有助于指导临床医生对KRAS突变结直肠癌患者进行个体化治疗,具有较大的临床应用价值。