异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病与生物标志物的相关性研究

作     者：鱼玲玲 

作者单位：甘肃中医药大学 

学位级别：硕士

导师姓名：吴涛

授予年度：2023年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100215[医学-康复医学与理疗学] 10[医学] 

主      题：急性移植物抗宿主病 可溶性生长刺激表达基因2水平 肿瘤坏死因子受体1 胰岛再生衍生因子3α 弹性蛋白酶抑制剂 

摘      要：目的:本研究探讨急性移植物抗宿主病（acute graft versus host disease,aGVHD）发生及其严重程度与不同时间点血浆生物标志物白介素6（interleukin-6,IL-6）、白介素8（interleukin-8,IL-8）、肿瘤坏死因子受体1（tumour necrosis factor recepter1,TNFR1）、胰岛再生衍生因子3α（regenerating islet-derived-3α,REG-3α）、肿瘤发生抑制蛋白2（soluble suppression of tumorigenesis 2,s ST2）、弹性蛋白酶抑制剂（elafin）的相关性,为及早预测aGVHD的发生及严重程度提供更多理论依据。方法:回顾性分析2019年1月至2023年1月期间于联勤保障部队第九四〇医院血液科接受allo-HSCT的106例患者,其中发生aGVHD组的患者有49例,未发生aGVHD的患者有57例。收集符合纳入标准的患者性别、年龄、体重、体表面积、与供者的HLA配型相合位数、原发病、供者年龄、供受者性别及关系、供者是否为经产妇、供受者的ABO血型、预处理方案、移植前是否合并感染、移植前1周体温变化、LDH、AST、ALT、ALP、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、β2微球蛋白、γ-GGT、白蛋白、allo-HSCT术后+28天、+56天、+90天IL-6、IL-8、s TNFR1、s ST2、Reg3α、elafin、单个核细胞计数、CD34细胞计数、造血干细胞来源、血小板和白细胞植入时间、aGVHD预防方案、aGVHD发生时间、OS、PFS、aGVHD的类型及严重程度、治疗方案等资料。比较在aGVHD与未发生aGVHD组患者在一般因素如HLA相合位数、供受者性别差异及一般的生化指标、血清生物标志物之间是否存在差异,进一步在发生aGVHD组的患者中按照疾病的严重程度与细胞因子水平的关系进行亚组分析,探究细胞因子水平是否为影响allo-HSCT后aGVHD的影响因素。结果:1.本研究中共纳入106例患者,其中男性57例（53.8%）,女性49例（46.2%）,患者的中位年龄为28岁,年龄最大56岁,最小年龄为5岁。原发疾病类型有AML患者47例（44.4%）、MDS患者7例（6.6%）、急性混合细胞白血病2例（1.9%）、ALL患者30例（28.3%）、AA患者19例（17.9%）、PI3Kδ过度活化综合征1（0.9%）,其中HLA配型呈半相合有83例（78.3%）,HLA配型呈全相合的有23例（21.7%）,供受者血型相同的患者有66例（62.4%）,供受者血型不同的患者有40例（37.6%）,移植的MNC中位数为9.38（3.828～19.4）×10～8/kg,CD34细胞的中位数为5.36（1.17～19.57）×10～6/kg,所有患者中性粒细胞的中位植入天数为16（11～23）天,PLT中位植入天数为17（11～39）天。aGVHD的患者有49例（46.2%）,未发生aGVHD的患者有57例（53.8%）,在aGVHD的患者中,发生Ⅰ度aGVHD的患者最为多见23例（21.7%）。在aGVHD的类型中,以皮肤型aGVHD最为常见28例（57.14%）,其次为胃肠道型aGVHD的患者8例（16.33%）,肝脏型aGVHD最为少见2例（4.08%）。2.aGVHD组与非aGVHD组进行组间比较,结果显示男性患者aGVHD发生率为56.14%,高于女性患者发生率（33.33%）(P=0.0360.05）。3.生化指标的统计方面,发生aGVHD时的LDH、AST、总胆红素、直接胆红素、β2微球蛋白水平显著高于未发生aGVHD时（P0.05）。4.aGVHD组与非aGVHD组在血清生物标志物方面的研究提示,+28天时未发生aGVHD组的s ST2水平显著低于aGVHD组（P=0.0010.05）。7.将HLA相合位数、PLT植入天数、s ST2、Reg3α、s TNFR1纳入多因素logisitic回归,结果显示,PLT植入天数与aGVHD的发生呈显著正相关（P0.05）,Reg3α可以显著影响aGVHD的发生（P0.05）,s ST2显著影响aGVHD的发生（P0.05）。HLA相合位数、s TNFR1与aGVHD发生无显著相关关系。结论:1.aGVHD的类型以皮肤型最为多见,其次为胃肠道型,肝脏型的患者最为少见。2.LDH、AST、总胆红素、直接胆红素、β2微球蛋白水平与aGVHD的发生呈正相关。3.血清生物标志物（IL-8、s ST2、s TNFR1、Reg3α、elafin）的异常改变与aGVHD的发生及严重程度相关,动态监测移植后患者生物标志物的水平有助于预测aGVHD的发生及严重程度。4.PLT植入天数、s ST2、Reg3α是影响aGVHD发生的独立危险因素。