表观遗传对肿瘤免疫的调控作用及机制

作     者：冯添凤 

作者单位：广州医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：李庆山

授予年度：2020年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

主      题：表观遗传学 表观免疫学 肿瘤微环境 免疫调控 小分子靶向药 

摘      要：机体拥有强大的免疫系统,可及时识别出非正常细胞,在化学物理因素、病毒感染等各种致瘤因素作用下,正常细胞发生突变,出现无限增殖,失去分化成熟能力,损伤机体,这一疾病就称为肿瘤(tumor)。根据世界卫生组织(WHO)报道,现阶段肿瘤处于高发期,全球的肿瘤发生率及死亡率都逐年上升,并出现年轻化的趋势,我国已有多个省份报道肿瘤成为地区死亡率最高的疾病,预计到21世纪中叶肿瘤会成为第一死因,因此肿瘤对人类的威胁是不容忽视的。近年来,免疫学科、生物学科等多种学科快速发展,治疗肿瘤的方法层出不穷,越来越多肿瘤药物推出,并在临床上得以应用,使得患者生存率、生活质量有所提高。但肿瘤的发生、发展机制并不十分明确,如肿瘤的免疫逃逸等,明确相关机制是目前临床上面临的巨大挑战之一。表观遗传学包括DNA/RNA甲基化、组蛋白修饰、染色质三维构象变化及非编码RNA调控等方式,其主要特点是不改变DNA序列,用化学修饰的方式来影响基因的表达及功能,引致如肿瘤等多种疾病的产生。目前已发展到深入研究表观遗传学阶段,已有通过表观遗传学治疗肿瘤的许多药物得到全球获批,并在临床上治疗肿瘤,如地西他滨(dicitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、西达本胺(chidamide)等,它们通过众多机制抗肿瘤,如激活抗肿瘤细胞包括NK细胞及细胞毒性T淋巴细胞(CTL)等免疫杀伤肿瘤细胞、如免疫调节肿瘤微环境、增强肿瘤的免疫原性等。深入研究表观遗传学对肿瘤免疫的调控作用及机制,可以更好地预防肿瘤的发生、诊断肿瘤,也可以作为分子靶向目标,针对肿瘤预后差异提出正确的预测,促使每个肿瘤患者拥有个体化精准治疗,为患者确定适合的药物、剂量等,为肿瘤的诊治开辟了新道路,促进人类的健康发展。本文概述了表观遗传学、表观免疫学的概念及发展史,表观遗传学的修饰方式,免疫肿瘤微环境的构成,对肿瘤免疫的调控作用及相关机制,表观遗传的修饰作用、肿瘤免疫微环境、mi RNA对表观遗传学的调控作用,典型的表观遗传学药物:DNMTs抑制剂(地西他滨、阿扎胞苷)和HADCi(西达本胺)的作用机制以及在血液系统肿瘤性疾病(MDS、白血病和淋巴瘤等)中的作用及免疫微环境的调控作用,表观遗传学抑制剂对免疫检查点(PD-1/PD-L1)抑制剂增敏作用的机制,最后,展望将来表观遗传学抑制剂地西他滨、西达本胺联合PD-1/PD-L1抑制剂对复发/难治性骨髓增生异常综合征,地西他滨联合Anti-CD20mb对弥漫大B细胞淋巴瘤等B细胞恶性肿瘤的增敏作用机制及临床应用。因此本文为表观遗传在肿瘤,特别是血液肿瘤的诊治中的应用提供了较为全面的理论和临床依据。