成人肾上腺脑白质营养不良的临床、遗传及血清神经丝轻链研究

作     者：刘桃桃 

作者单位：安徽理工大学 

学位级别：硕士

导师姓名：曹立

授予年度：2023年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100204[医学-神经病学] 10[医学] 

主      题：肾上腺脑白质营养不良 遗传性疾病 运动障碍 神经丝轻链蛋白 生物标志物 

摘      要：目的:总结并分析成人肾上腺脑白质营养不良(adrenoleukodystrophy,ALD)患者的临床及遗传学特征,探讨血清神经丝轻链(neurofilament light chain,NFL)评估患者病情严重程度的能力。方法:回顾性分析2008年5月至2022年09月在上海市第六人民医院就诊的,经基因检测确诊的成人ALD患者的临床、影像、生化及遗传学资料;比较分析不同基因突变类型的肾上腺脊髓神经病(adrenomyeloneuropathy,AMN)亚型患者临床特征的差异性,采用扩展残疾状况量表(Expanded Disability Status Scale,EDSS)对AMN患者的运动功能进行评分,分析EDSS评分与患者病程之间的相关性;使用Loes评分对患者的脑白质脱髓鞘严重程度进行评分,比较单纯型AMN组,AMN向脑型转换组及成人脑型ALD(adult cerebral ALD;ACALD)组患者血清极长链脂肪酸(Very Long-Chain Fatty Acids,VLCFA,VLCFA)水平的差异。对先证者进行全外显子组测序,总结分析中国成人ALD患者的遗传学特征。使用单分子阵列技术(single molecule array technology,Simoa)检测患者血清NFL浓度,并分析NFL水平与疾病分型、病程、生化异常、疾病严重程度之间的相关性。结果:共收集31例ALD患者,均为男性,AMN组23例,ACALD组8例。AMN组患者均以下肢异常起病,其中17例首发症状为下肢僵硬、无力,6例为下肢麻木、酸痛。患者的症状、体征与基因突变类型无关。患者的运动功能EDSS评分与病程呈正相关(r=0.57,P=0.006)。33.3%(7/21)的AMN患者在(7.67±4.46)年的病程中出现脑白质脱髓鞘。ACLAD组患者首发症状差异性大,最常表现为记忆力下降,认知功能障碍,患者病程进展差异性大。单纯型AMN、AMN转化为脑型及ACALD患者血清VLCFA水平差异无统计学意义(其中C26的H值为1.691,C24/C22及C26/C22的F值分别为1.906,0.603,P0.05)。研究共发现22种ABCD1基因突变,来自4个不同家系的先证者均携带c.1415＿1416del(p.Q472Rfs83)变异。ALD患者血清NFL水平显著高于年龄匹配的对照组(Z=5.112,P0.0001),且NFL水平与患者EDSS及脑白质病变Loes评分有正相关性(r值分别为0.581,0.662,P0.05)。AMN组患者血清NFL水平显著低于ACALD组(Z=-3.693,P=0.0002)。血清NFL浓度是区分AMN及CALD的显著因子,AUC=0.967(95%置信区间为0.895-1.000,P0.001),最佳截止点为46.95pg/m L,灵敏度、特异性及约登指数分别为:1.00,0.917和0.917。结论:成人ALD是一种临床高度异质性疾病,从缓慢进展的进行性双下肢痉挛到快速致死性脑白质脱髓鞘,患者表型与基因型和血清VLCFA水平无关。AMN有向脑型转换的风险,表型的转换与血清VLCFA水平无关,症状的发生率与ABCD1基因突变类型无关,患者的残疾程度与病程呈正相关。ACALD早期症状隐匿且多变,随着病情发展逐渐出现认知及精神的异常。c.1415＿1416del是国内外的热点突变。NFL作为一种非特异性的轴突损伤标志物,在ALD患者血清中显著升高,且与患者病情严重程度相关。血清NFL定量可作为一个非常有潜力的生物标志物用于监测病情进展。图8表10参154