买麻芦醇与氧化白藜芦醇的氧化二聚反应研究及其氧糖苷单体的合成

作     者：唐宗军 

作者单位：兰州交通大学 

学位级别：硕士

导师姓名：李文玲

授予年度：2023年

学科分类：081704[工学-应用化学] 07[理学] 08[工学] 0817[工学-化学工程与技术] 070303[理学-有机化学] 0703[理学-化学] 

主      题：买麻芦醇 氧化白藜芦醇 二苯乙烯低聚物 氧化二聚 糖苷化 

摘      要：二苯乙烯和二苯乙烯氧糖苷单体及其低聚物是存在于多种植物中的天然多酚类化合物,是自然界的瑰宝之一。过去60年来,人们对以白藜芦醇为代表的二苯乙烯及其单体衍生物已做了深入研究,发现它们具有如抗氧化、抗癌、抗衰老等丰富的药理活性。在二苯乙烯的酚羟基上引入糖苷形成的二苯乙烯氧糖苷单体,可以大大增强其水溶性和稳定性。近年来,二苯乙烯及其氧糖苷单体的低聚物因其复杂的结构和多样的生物活性而引起生物学家及化学家们的广泛兴趣,已有研究表明二苯乙烯低聚物比其单体表现出更高的药理活性。虽然二苯乙烯氧糖苷单体和二苯乙烯低聚物在自然界中分布广泛,但由于其天然含量低,极性大且骨架结构复杂多样,存在提取成本高、分离提纯困难和产率低等问题,从而限制了对其在药物及其他领域应用潜力的进一步开发,因此急需通过人工合成方法对这类化合物开展深入研究。但目前有关二苯乙烯低聚体及其氧糖苷的合成研究,依然面临路线长、选择性差、产率低等诸多挑战。本课题组近20年来一直致力于二苯乙烯二聚体的区域选择性仿生合成研究并取得了一些成果,在此基础上,本论文拟对买麻芦醇和氧化白藜芦醇的氧化二聚反应开展研究,同时合成买麻芦醇氧糖苷和氧化白藜芦醇氧糖苷单体,为探索二苯乙烯氧糖苷低聚物的仿生合成奠定基础。本论文主要从以下三个章节进行分析和讨论:第一章主要概述了异戊烯基和糖基对二苯乙烯的结构修饰,总结了近年来多种天然异戊烯基二苯乙烯类似物和糖苷化二苯乙烯衍生物的合成方法,分析了异戊烯和糖基作为关键基团对二苯乙烯进行结构修饰后表现出与其他官能团之间的相互作用和药理活性。第二章合成天然买麻芦醇单体并开展了其氧化二聚反应的研究。首先以3,5-二羟基苯甲酸甲酯为起始原料经四步反应制备中间体磷盐;从2,6-二羟基苯甲酸出发经四步反应制备多取代的苯甲醛;然后中间体磷盐和苯甲醛经Wittig反应和脱苄基保护反应合成了买麻芦醇单体。接下来研究了买麻芦醇单体在不同催化剂条件下的氧化二聚反应,发现买麻芦醇单体在辣根过氧化酶（HRP）-HO、三氯化铁、铁氰化钾和氧化银氧化下没有新产物生成,而在氧化银-碳酸钾条件下得到了唯一产物3,3 ,5,5 -四羟基二苯乙烯2-21,在甲酸回流条件下得到了极性相同的芳基萘化合物2-22和二苯乙烯2-21的混合物。苄基保护的氧化白藜芦醇在用三氯化铝和N,N-二甲基苯胺条件下脱苄基保护时,得到极性相同的氧化白藜芦醇与化合物2-21的混合物,该混合物在氧化银-碳酸钾或甲酸回流条件下生成了二苯乙烯2-21。这表明化合物2-21的形成与买麻芦醇和氧化白藜芦醇的2位羟基有直接关系,对其转化机理仅做了初步推测,还有待进一步探索和验证。第三章通过化学方法首次合成了买麻芦醇-2 -氧糖苷单体,在此合成策略及条件优化的基础上合成了氧化白藜芦醇-2 -氧糖苷单体。首先尝试了对买麻芦醇直接进行糖苷化反应,但并未成功;接着对合成的3,5-二甲氧基买麻芦醇进行糖苷化反应依然没有得到糖苷化产物。最后采用先糖苷化后构建二苯乙烯双键的策略,先通过中间体苯甲醛与乙酰溴-α-D-葡萄糖的糖苷化反应制得2-氧糖苷苯甲醛化合物,再经Wittig反应和脱苄基保护顺利合成买麻芦醇-2 -氧糖苷单体。采用类似的合成策略,从2,4-二羟基苯甲醛出发,经过选择性保护、糖苷化、Wittig反应和脱保护成功制备了氧化白藜芦醇-2 -氧糖苷单体。综上所述,买麻芦醇在不同氧化催化条件下的氧化二聚反应并没有得到预期的自身二聚物,而是意外得到对称的二苯乙烯2-21或其与芳基萘化合物2-22的混合物。氧化白藜芦醇在相似反应条件下的氧化二聚也生成了二苯乙烯单体2-21。化合物2-21的生成机理还需进一步进行探索和验证。在合成买麻芦醇氧糖苷和氧化白藜芦醇氧糖苷过程中,都采取了选择性糖苷化-Wittig反应-脱苄基保护的基本策略,通过优化糖苷化反应,尝试了不同的脱保护条件,最终成功得到了目标产物买麻芦醇氧糖苷和氧化白藜芦醇氧糖苷单体。这为糖苷化二苯乙烯类似物的合成提供了一种有效的策略并对其二聚物的仿生研究奠定了基础。