基于菌群分析的子宫内膜异位症早期无创诊断模型的开发

作     者：黄柳菁 

作者单位：南方医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：马颖

授予年度：2023年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100211[医学-妇产科学] 10[医学] 

主      题：子宫内膜异位症 肠道菌群 盆腔液菌群 诊断模型 

摘      要：目的子宫内膜异位症(Endometriosis,EM)的早期诊断对于疾病治疗与提升患者生命质量均具有重要意义。近期有研究表明,肠道微生物和生殖道微生物在辅助诊断EM方面具有较好的效用,然而尚未有研究利用配对样本阐明肠道、生殖道及盆腔的微生物与EM的关系,也未有研究基于配对样本探索更适于构建EM诊断模型的生物标志物。本研究首次通过采集粪便、宫颈粘液、盆腔液样本并结合生物信息学手段和机器学习方法系统地探索EM患者与对照人群不同部位微生物结构和功能的差异,并开发新的子宫内膜异位症早期无创诊断新途径。方法本研究共招募了 41名育龄期妇女(对照组20例;EM组21例),并收集了 122个匹配良好的粪便、宫颈粘液和盆腔液样本。本研究利用高通量16S rRNA测序技术、生物信息学及机器学习模型,分析EM和对照人群肠道、宫颈及盆腔液微生物组的差异与联系,寻找潜在生物标志物,并建立EM的预测模型。结果结果表明,三个不同部位的微生物组成显著不同,存在24个重叠的菌群,其中乳杆菌目和双歧杆菌属同时在肠道及宫颈粘液中富集;乳杆菌科和乳杆菌属主要在宫颈粘液中富集;肠道中富集的共生菌包括:罗斯拜瑞氏菌属、栖粪杆菌属、巴恩斯氏菌属、瘤胃球菌属、梭菌属、拟杆菌属等;盆腔液中富集的共生菌为草酸杆菌科。此外,EM患者与对照人群相比具有不同的微生物群落,尤其是肠道和盆腔液微生物差异显著。EM患者肠道微生物多样性降低、菌群结构失衡,并且保护性微生物减少,如产丁酸菌(毛螺菌科、梭菌目、多尔氏菌属)和肠道基石菌(普雷沃氏菌属),而盆腔液中的病原体丰度增加。多尔氏菌属(Dorea)和假单胞菌属(Pseudomonas)分别被鉴定为肠道和盆腔液中的潜在生物标志物,且多尔氏菌属与血清中的CA125水平呈负相关关系。此外,通过稳健的机器学习模型筛选的不同部位的疾病特异菌分别构建了 EM诊断模型,结果表明肠道微生物在区分EM患者与对照人群的效应要优于宫颈粘液微生物,模型效应分别为 0.850(95%CI:0.7312-0.9688)和 0.723(95%CI:0.5491-0.8959)。结论肠道、宫颈、盆腔的微生物组虽然存在共同的菌群,但整体构成具有巨大的差异。EM患者的肠道菌群失调,体现在产丁酸菌群和肠道基石菌的减少、菌群多样性降低以及整体结构区别于非内异症人群。基于机器学习模型筛选的肠道特异微生物在EM早期无创诊断具有价值,且效应优于宫颈粘液微生物。本研究全面分析了 EM的微生物特征,为早期无创诊断EM提供新的思路与途径,对未来探索微生物群在子宫内膜异位症的作用具有一定的指导意义。