鲁西南ADPKD患者家族致病基因突变及疾病进展相关临床指标分析

作     者：董辉辉 

作者单位：济宁医学院 

学位级别：硕士

导师姓名：李新建

授予年度：2023年

学科分类：1002[医学-临床医学] 10[医学] 

主      题：鲁西南 ADPKD 基因突变 eGFR 

摘      要：目的:常染色体显性遗传多囊肾病(ADPKD)是以双肾多发囊肿为主要临床表现且多系统受累的进行性疾病,主要由PKD等基因的突变引起。当前国内ADPKD致病基因突变的研究较少,而针对鲁西南地区患者的专门研究尚属空白。一些临床指标与ADPKD的进展状况有不同程度的相关性,可以为疾病的诊断和预后提供参考。本文对鲁西南地区多个ADPKD患者家系开展家族遗传史调查和基因检测,进行本地ADPKD患者家族致病基因突变与临床表现的对比研究。并且对本地一些ADPKD患者的临床数据进行数理统计,分析ADPKD的进展与相关临床指标之间的变化关系。方法:在ADPKD患者家族致病基因突变研究中,对5个家系开展疾病遗传情况及临床表现调研,抽取家系成员的外周血进行基因检测。其主要方法是从受试者血样中提取DNA,对先证者的多囊肾病相关的14个基因的外显子编码区高通量测序,比对参考序列,寻找疑似致病变异,对家系成员同一位点进行Sanger测序验证,并且对先证者的PKD1基因1号外显子进行Sanger测序。在与ADPKD进展相关的临床指标分析中,对200位患者的临床数据进行统计分析。其主要方法是估算肾小球滤过率,以e GFR作为评估ADPKD进展程度的变量,进行e GFR与各变量的独立性检验,筛选与ADPKD进展相关的临床指标,分层分析单个指标与ADPKD进展的变化关系,计算lg(e GFR)与相关指标的样本相关系数、偏相关系数、复相关系数,建立多元线性回归模型,研究ADPKD的进展与多个相关临床指标的近似变化关系。结果:在ADPKD患者家族致病基因突变研究中,家系1、2、3、4检测出致病基因突变,家系5未检测出致病基因突变。家系2、3、4的致病性变异是新发现的,扩充了ADPKD突变基因数据库。对比本地ADPKD患者家族致病基因突变与临床表现可知,ADPKD具有明显的遗传异质性,无热点突变区域,其临床表现多样,同一家族患者的临床表现不完全相同。在与ADPKD进展相关的临床指标分析中,估算出鲁西南地区ADPKD患者e GFR平均值的95%置信区间为34.4～45 m L/(min×1.73m),并且患者数量的概率密度随e GFR的降低而增大。e GFR与胱抑素C、β2-微球蛋白、血尿素氮呈现较强的负相关,与红细胞计数、红细胞比容、血红蛋白呈现较强的正相关,与血磷、血尿酸呈现较弱的负相关,与碳酸氢盐、间接胆红素、淋巴细胞计数、尿比重、总胆红素、血小板压积、血小板计数、白细胞计数呈现较弱的正相关。与e GFR相比,用lg(e GFR)进行线性相关性分析更为合适。胱抑素C、血尿素氮、血红蛋白、碳酸氢盐、血磷、血尿酸、淋巴细胞计数、尿比重、总胆红素、血小板计数、白细胞计数等临床指标综合起来与lg(e GFR)有很强的相关性。血尿素氮、碳酸氢盐、血尿酸与lg(e GFR)的相关性受其他因素的影响比较大。结论:本研究新发现了3个PKD1基因编码区上的致病性变异:c.11711CA(p.Ser3904*)、c.9610GT(p.Asp3204Tyr)、c.5468＿5469del(p.Val1823fs)。在鲁西南地区,体质肥胖和超重的ADPKD患者比体质正常和消瘦的患者平均年轻3.3～5.2岁,提示患者重视控制BMI指数,尽量避免肥胖体质。许多临床指标都与ADPKD的进展相关,e GFR越下降,胱抑素C、β2-微球蛋白、血尿素氮升高的速率越快,贫血的可能性越大。胱抑素C、血尿素氮、血红蛋白可以作为评估ADPKD进展的优选指标。