8-胺烷基色酮并[2,3-b]吲哚衍生物的合成及抗炎活性研究

作     者：王旦旦 

作者单位：广西师范大学 

学位级别：硕士

导师姓名：覃江克

授予年度：2020年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主      题：色酮并[2,3-b]色酮 合成 抗炎 作用机制 

摘      要：炎症在人体的许多疾病中起着重要的作用。近年来的研究表明,许多急性或慢性疾病(例如糖尿病,支气管哮喘,肝癌,高血压和动脉粥样硬化等)的发生和发展通常与炎症密不可分。因此,研究和控制炎症的发生和发展对维持人体的正常健康具有重要的现实意义。本文中,以对卤苯乙腈和水杨酸甲酯为基本原料,经过缩合、关环反应合成色酮并[2,3-b]吲哚母体,随后在碱性条件下与不同碳链长度不同胺基反应得到化合物3a-3j;运用核磁共振(H NMR、C NMR)和高分辨质谱(HRMS)等表征手段对化合物1a-1e、2a-2e、3a-3j进行结构表征。首先运用了MTT法测定评估所有合成化合物在100μmol·L浓度下对RAW 264.7细胞均无明显毒性,可用于后续研究。NO是一种重要的生物信使化合物,通常被认为是检测炎症和体外抗炎筛选模型常用的考察指标。使用Griess试剂检测来初筛所有化合物作用于细胞后NO的释放量。初筛结果表明化合物3d和3e的初步抗炎效果最佳,30μM时一氧化氮的释放量分别为1.9856±0.1010μM、2.6912±0.3126μM,比阳性对照效果好(3.5732±0.2673μM)。故选择化合物3d和3e进行后续活性研究。鉴于化合物3d和3e具有良好的抗炎活性,采用Western blot、RT-PCR、ELISA等分子生物学研究手段探讨其发挥抗炎活性的作用机制。体外实验结果表明:化合物3d可能通过激活TLR4/Myd88/NF-κB信号通路,或活化MAPK信号通路的P38途径,进而明显抑制IL-6、TNF-α、NO等炎症因子的基因表达与翻译而发挥其抗炎功效。同样,化合物3e可能通过激活TLR4/Myd88/NF-κB信号通路,或活化MAPK信号通路的P38和JNK途径,从而显著抑制IL-6、TNF-α、NO和PGE-2等炎症因子,最终达到理想的抗炎效果。本论文通过合成鉴定一系列的色酮并[2,3-b]吲哚衍生物并对其进行药理活性研究,为色酮并[2,3-b]吲哚衍生物的深度研究与进一步开发利用提供了一定的理论基础和实验依据。