新型纳米水凝胶药物载体设计、合成及其抗肿瘤应用研究

作     者：王钰 

作者单位：南方医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：汪枭睿

授予年度：2022年

学科分类：1006[医学-中西医结合] 10[医学] 100602[医学-中西医结合临床] 

主      题：超分子作用 纳米水凝胶 药物递送 磁靶向 肿瘤治疗 

摘      要：随着人口老龄化的增长,全世界的癌症发病率和死亡率正在迅速增长,人们越来越重视癌症的治疗。化疗是当前癌症治疗中最常用的方法之一。但传统的化疗药物存在特异性差,全身毒性强,血液清除快,在体液中的溶解度差等问题,从而制约了化疗药物对肿瘤的治疗效果。随着纳米医学的发展,将纳米粒子用作抗癌药物递送载体可以精确地靶向肿瘤组织、控制抗癌药物的释放以及降低抗癌药物的全身毒性。在本论文中,我们合成了含有环糊精单元的超分子识别组纳米水凝胶。众所周知,具有外亲水、内疏水空腔结构的环糊精可通过主客体相互作用包合与其尺寸匹配、疏水的客体分子。我们拟通过在纳米水凝胶的聚合网络中引入不同空腔单元的环糊精单元,以实现纳米水凝胶对包括亲水性及疏水性化疗药物在内的多种药物的高效负载,提高纳米水凝胶对抗癌药物的载药率及载药稳定性。在本实验中,我们验证了所制备的纳米水凝胶药物载体的性质:拥有良好的生物相容性;拥有较为普适性的载药能力;更加容易被癌细胞摄取;降低抗癌药物的毒副作用;增强抗癌药物治疗效果。为了让纳米水凝胶拥有更好的肿瘤靶向性,我们进一步将Fe3O4纳米粒子包裹于超分子识别组纳米水凝胶中,进而通过磁场调控纳米水凝胶材料在肿瘤中的空间分布。所做工作分为以下几点阐述:(1)筛选抗癌药物:使用等温滴定微量热法定量测试环糊精与抗癌药物间的分子间相互作用。筛选出能与环糊精存在较强分子间相互作用的抗癌药物。(2)实验组与对照组纳米水凝胶的合成:合成了含环糊精单元的实验组纳米水凝胶及不含环糊精单元的对照组纳米水凝胶。控制合成的两种纳米水凝胶尺寸相近,且形貌均为较为规整的球形。(3)两种纳米水凝胶的体外表征:使用盐酸阿霉素(DOX)作为负载药物,通过测试,实验组纳米水凝胶对DOX的负载率和负载稳定性均显著优于对照组纳米水凝胶。通过激光共聚焦显微镜及流式细胞仪测试,实验组纳米水凝胶更容易被4T1细胞摄取。通过CCK-8方法测试,负载DOX的实验组纳米水凝胶显示出比负载DOX的对照组纳米水凝胶更高的细胞毒性。(4)两种纳米水凝胶的体内表征:用鼠源乳腺癌细胞(4T1)建立动物肿瘤模型。通过测试两种纳米水凝胶及游离DOX的肿瘤治疗效果,实验结果表明负载DOX的实验组纳米水凝胶表现出最佳的肿瘤治疗效果,并降低了 DOX的全身毒副作用。(5)油相Fe3O4纳米粒子的合成及水相转换:合成了油相Fe3O4纳米粒子,并利用配体交换的方法,使用二巯基丁二酸对油相Fe3O4纳米粒子进行了水分散性改性。(6)磁性纳米水凝胶的体外磁场调控:在水相Fe3O4纳米粒子外包裹了含罗丹明单元的纳米水凝胶,在体外成功通过磁场控制磁性纳米水凝胶在细胞中的分布。综上所述,这种含环糊精单元的超分子识别组纳米水凝胶药物载体在抗癌药物递送领域有着良好的应用前景。