帕金森病合并腿部不宁的睡眠临床特征及相关机制研究

作     者：孙述昱 

作者单位：中国人民解放军空军军医大学 

学位级别：硕士

导师姓名：宿长军;程金湘

授予年度：2021年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100204[医学-神经病学] 10[医学] 

主      题：帕金森病 不宁腿综合征 多导睡眠监测 睡眠质量 周期性肢体运动 腿部运动不宁 

摘      要：研究背景及目的:帕金森病(Parkinson’s Disease,PD)是中国65岁以上人群中第二常见的神经退行性疾病。PD的运动症状包括运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势不稳等,同时也伴有各种非运动症状。睡眠障碍是PD最常见的非运动症状之一,高达90%的PD患者都有包括失眠、日间嗜睡、快速眼球运动睡眠行为障碍和不宁腿综合征(Restless legs syndrome,RLS)在内的各种睡眠障碍问题。RLS是一种以强烈的、几乎难以描述的活动肢体的冲动为主要特点的感觉运动障碍,这些症状在休息或夜晚时加重,通过活动缓解,影响着相当大一部分的PD患者。研究发现有RLS的PD患者(PD-RLS)存在更严重的睡眠问题,匹兹堡睡眠质量指数得分明显高于无RLS的PD患者(PD-NRLS),而帕金森病睡眠量表得分明显低于无RLS的PD患者,且PD-RLS可能与更严重的帕金森综合征、抑郁、认知功能障碍、睡眠质量差和生活质量差有关。然而,目前对PD-RLS的睡眠质量的研究仍然局限在基于主观问卷的评估中。在本研究中,我们旨在评估有无RLS的PD患者的客观睡眠质量和睡眠微结构,并探讨其对睡眠的潜在影响因素。腿部运动不宁(Leg motor restlessness,LMR)和RLS一样均表现出想活动腿的冲动,但不符合RLS诊断标准的其他要求。有学者将LMR和RLS都认为是腿部不宁(leg restlessness,LR)。PD患者发生LMR的风险高于一般人群,一定程度上影响患者睡眠质量。目前有关PD患者中LMR的临床特征研究有限,尚不清楚LMR的发生是否为PD继发RLS的一种不完全形式。本研究通过评估LMR及RLS在PD患者中的发病情况及其临床特征分析,为PD与RLS的研究提供更多的临床证据。方法:本研究第一部分回顾性分析了2015年1月至2020年1月就诊于我院神经内科并于我院睡眠中心进行夜间多导睡眠图(Polysomnography,PSG)检查的125例帕金森病患者的临床资料进行回顾性评估。根据PD患者是否诊断为RLS分为PD伴RLS组(PD-RLS)及PD不伴RLS组(PD-NRLS),在对PD-RLS患者进行1:2倾向性得分匹配后总共有81名患者进入最终分析。对两组的人口学资料及临床特征进行了比较,并分析了两组客观睡眠质量的差异及相关的临床因素。并对两组患者的睡眠微结构进行分析。本研究第二部分对2018年9月—2020年6月共348名在我院神经内科住院的帕金森病患者的临床资料进行回顾性分析并通过电话随访进行调查。通过剑桥霍普金斯问卷对PD患者RLS及LMR的情况进行评估,按照是否伴有RLS及LMR分为单纯PD组(PD组)、PD伴RLS组(PD-RLS组)以及PD伴LMR组(PD-LMR组)三组,进行相应的统计分析比较组间临床特征,以p(27)0.05为差异有统计学意义。结果:1.本研究PD伴有RLS的患病率为28.0%(35/125)。经过筛查和PSM,81例PD患者中男性36人,女性45人,平均年龄为62.3±10.0岁。PD-RLS组和PD-NRLS组两组患者在年龄、性别、体重指数、帕金森病起病年龄和病程方面均无显著差异。PD-RLS组和PD-NRLS组患者在PD的运动分型、H-Y分期、LEDD、HAMD和ESS评分方面也无明显差异。然而,PD-RLS患者的UPDRS-III评分高于PD-NRLS患者(p=0.001)。2.PD-RLS患者的总睡眠时间(total sleep time,TST)短、睡眠质量较差、REM潜伏期较长、N3期睡眠时长缩短、觉醒指数较高。两组在睡眠潜伏期(sleep-onset latency,SL)、阻塞性睡眠呼吸暂停比例、总睡眠时间(total sleep time,TST)、呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index,AHI)等方面差异无统计学意义(p0.05)。PD-RLS组和PD-NRLS组患者的周期性肢体运动指数没有显著差异。同样地,两组患者睡眠期周期性肢体运动的比例没有显著差异。3.PD-RLS组和PD-NRLS组患者的PD病程、UPDRS-III评分与TST、睡眠效率(sleep efficiency,SE)呈显著负相关。HAMD评分仅在PD-NRLS患者中与TST、SE呈负相关,与WASO呈正相关。PLMI仅在PD-RLS患者与TST、SE呈显著负相关,与SL呈正相关。PD-RLS组和PD-NRLS组两组患者的AHI与TST、SE、WASO和SL等睡眠参数均无显著相关性。4.根据PD-RLS组和PD-NRLS组患者两组间相关分析的差异,进行多元线性回归分析,探讨影响PD患者客观睡眠效率的潜在危险因素。以睡眠效率为因变量,以PD病程、UPDRS-III、HAMD、PLMI、AHI为自变量。在最终的模型中调整了年龄和性别。考虑所有自变量的模型解释了PD-RLS患者睡眠效率变异的70.1%(R=0.701,p=0.001)。在逐步引入自变量后,调整了年龄和性别等潜在混杂变量后,PD病程(β=-0.363,95%CI:-0.652～-0.074;p=0.016)、UPDRS-Ⅲ(β=-0.356,95%CI:-0.641～-0.071;p=0.016)和PLMI(β=-0.472,95%CI:-0.757～-0.187;p=0.002)是PD患者睡眠效率的危险因素。在PD-NRLS患者中,调整混杂因素后,UPDRS-Ⅲ和HAMD评分与睡眠效率显著相关(β=-0.347,95%CI:-0.590～-0.104;p=0.006;β=-0.343,95%CI:-0.586～-0.100;p=0.007)。5.进一步对PD-RLS组和PD-NRLS组两组患者PSG中的脑电数据的睡眠稳定性进行进一步分析,发现PD-RLS患者睡眠期间非快速眼球运动睡眠期转为清醒期的次数(NREM-W次数)为33.1±14.8次,PD-NRLS患者睡眠期间NREM-W次数为22.5±11.2次(p=0.018);PD-RLS患者睡眠期间NREM-W指数为9.1±6.5,PD-NRLS患者睡眠期间NREM-W次数为5.0±2.9(p=0.019)。两组患者REM～W次数及指数未观察到显著统计学差异(p0.05)。6.进一步对PD-RLS组和PD-NRLS组两组患者PSG中的脑电数据的睡眠微结构特征进行进一步分析,两组患者在睡眠纺锤波(sleep spindle,SS)密度、SS时长、慢波(slow wave,SW)密度、SW波幅、SW时长等未观察到显著统计学差异(p0.05)。7.电话随访共得到201条有效数据,其中7人死亡(3.5%),随访得到PD患者数据194人,其中32人为LMR(16.5%),17人为RLS(8.8%),腿部不宁(LMR+RLS)患者人数比例为25.3%。PD-RLS患者平均年龄为65.0±10.0岁,PD-LMR患者平均年龄为62.1±9.1岁,PD不伴腿部不宁的患者平均年龄为66.0±8.0岁(p=0.024)。8.在排除了合并肿瘤及肿瘤术后的患者后,对PD、PD-RLS及PD-LMR三组患者的血清铁蛋白浓度进行了比较。PD-RLS患者血清铁蛋白浓度为72.2±43.7μg/L,PD-LMR患者为135.5±108.5μg/L,PD不伴腿部不宁的患者为141.5±86.7μg/L(p=0.081),可观察到PD-RLS患者相较于PD患者血清铁蛋白有下降的趋势。调整了混杂因素影响后,Logistics回归分析结果发现血清铁蛋白浓度低是PD患者发生RLS的危险因素。结论:1.伴有RLS的PD患者运动症状相较于不伴RLS的患者更重。2.伴有RLS的PD的患者客观睡眠质量相较于不伴RLS的患者更差,运动症状严重是PD患者伴或不伴RLS睡眠质量差的危险因素。其中夜间周期性肢体运动可能是伴有RLS的PD患者客观睡眠质量差的独立危险因素。3.伴有RLS的PD患者睡眠结构不稳定,睡眠结构被破坏,睡眠不稳定性指数更高。4.中国西部单中心PD患者患腿部不宁(RLS+LMR)的比例为25.3%,其中LMR的患病率为16.5%,RLS的患病率为8.8%。5.相较于不伴腿部不宁的PD患者,PD-LMR患者的PD发病年龄更早,睡眠障碍更加严重。6.血清铁蛋白浓度低是PD患者发生RLS的危险因素,但与LMR发病无关。