药物—靶标相互作用与亲和力预测研究

作     者：廖懿鸣 

作者单位：南华大学 

学位级别：硕士

导师姓名：欧阳纯萍

授予年度：2022年

学科分类：12[管理学] 1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1201[管理学-管理科学与工程(可授管理学、工学学位)] 081104[工学-模式识别与智能系统] 08[工学] 0835[工学-软件工程] 0811[工学-控制科学与工程] 0812[工学-计算机科学与技术（可授工学、理学学位）] 10[医学] 

主      题：药物-靶标相互作用预测 药物靶标亲和力预测 网络表示学习 异质信息网络 多模态表示 

摘      要：识别药物-靶标之间的关系(DTRs)是药物研发等相关工作的关键,能够为药物发现、多药理学、药物重新定位、药物副作用预测等相关领域提供方向和有价值的指导。DTRs识别任务可以分为药物-靶标相互作用(DTIs)预测和药物-靶标亲和力(DTA)预测两类,DTIs预测是二分类任务,而DTA预测则是回归任务。传统基于生化实验的DTRs识别方法不仅费时费力费钱,而且具有一定的盲目性。随着深度学习技术的不断发展以及计算机数据处理能力的不断提升,计算机技术与生物医学学科的结合也越来越紧密。计算机辅助的DTRs识别预测方法能够缓解传统方法的缺点,因此备受专家学者的青睐与重视。对于DTIs预测,基于机器学习的方法通常通过提取药物、靶标的化学结构信息和药物-靶标所构成的异质信息网络(HIN)中的语义信息来进行预测。但此类方法几乎没有考虑到HIN的子结构信息以及节点间隐藏的语义信息,因此本文提出一种融合元路径信息的图神经网络模型(GMDTI)。首先根据8个数据集中的药物、靶标、疾病和副作用数据以及它们之间的8种作用关系,构建药物?靶标异质信息网络(HIN);然后定义两条元路径来捕获药物?靶标HIN中的不同子结构信息和不同节点间隐藏的语义信息,并应用图神经网络的方法聚合节点的一阶邻居信息和元路径中节点间的语义信息;最后利用端到端的学习方法完成DTIs预测。该方法同时考虑药物?靶标HIN的结构特性和元路径语义信息,有助于学习到更多潜在的药物?靶标作用关系。实验结果表明,GMDTI的预测准确率高于所有基线模型,AUC达到98.6%,AUPR达到94.5%。同时通过调整数据的稀疏度和降噪实验,证明GMDTI具备优于所有基线模型的鲁棒性。对于DTA预测,现存方法主要通过使用基于药物和靶标的分子描述符作为输入,然后构建一些深度学习方法来进行预测。但这些方法仍存在一定的不足。例如现有方法仅考虑药物的SMILES序列模态信息或分子图模态信息中的一种,没有综合利用这两种模态信息,导致药物的嵌入表示所含语义信息不够丰富,预测性能下降。针对以上问题,本文提出了一种融合多模态信息的药物-靶标亲和力预测模型(NMDTA),并通过在两个不同数据集上进行实验,验证了通过融合药物不同模态信息有助于提升DTA预测任务的精度,同时也证明了NMDTA方法的先进性和有效性。综上,本文分别从DTIs和DTA两个方向进行研究,丰富了药物、靶标的表示,并构建两种预测模型,提高了DTRs识别任务的准确率,为DTRs识别任务提供了新思路。