他克莫司和恩替卡韦联合治疗乙肝病毒相关性肾炎的有效性和安全性——一项多中心、安慰剂对照、单盲随机试验

作     者：谢新富 

作者单位：南方医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：叶智明

授予年度：2022年

学科分类：1004[医学-公共卫生与预防医学(可授医学、理学学位)] 1002[医学-临床医学] 100210[医学-外科学(含：普外、骨外、泌尿外、胸心外、神外、整形、烧伤、野战外)] 100401[医学-流行病与卫生统计学] 10[医学] 

主      题：乙肝病毒相关性肾炎 他克莫司 恩替卡韦 蛋白尿 

摘      要：一、目的我国乙型肝炎病毒(HBV)感染者的乙型肝炎病毒相关性肾炎(Hepatitis B virus-associated glomerulo-nephritis,HBV-GN)的发病率约为 6.8%～20.0%,其中约30%将进展为肾衰竭,约10%最终需肾脏替代治疗。HBV-GN的病理以膜性肾病为主,其发病机制主要是病毒直接损伤和免疫复合物沉积从而对肾脏造成损伤。但其治疗方案一直具有争议,至今无标准的治疗方案。2021年KDIGO指南建议使用核苷类似物进行抗病毒治疗。恩替卡韦因其较强抗病毒作用及较低的耐药率而作为首选抗病毒药物。但单纯抗病毒治疗大量蛋白尿HBV-GN的尿蛋白缓解率低。而他克莫司(Tacrolimus,TAC)治疗原发性膜性肾病在尿蛋白缓解有较好疗效,还可通过减少HBV与牛磺胆酸钠共转运多肽的结合来抑制HBV感染。因此本研究比较他克莫司联合恩替卡韦(Entecavir,ETV)与单纯恩替卡韦抗病毒治疗HBV-GN在尿蛋白缓解及病毒复制方面的有效性和安全性。二、方法本研究为多中心、前瞻性、随机、对照、单盲临床研究,收集2016年6月至2019年4月期间于广东省人民医院、广东医学院附属医院、吉林大学第二医院、河北医科大学第二医院、中南大学湘雅医院、南华附属第一医院入组患者的临床资料。入组患者随机分配到他克莫司+恩替卡韦组和安慰剂+恩替卡韦组,他克莫司+恩替卡韦组给予他克莫司及恩替卡韦治疗,安慰剂+恩替卡韦组给予他克莫司安慰剂及恩替卡韦治疗,疗程共26周,期间定期随访。主要终点为26周内的尿蛋白缓解率(包括完全缓解和部分缓解(CR和PR))。次要终点包括14周内的尿蛋白缓解率(CR和PR)、HBVDNA阴转率、HBV病毒学突破率、尿蛋白复发率、24小时蛋白尿、肾功能、肝功能、HBVDNA滴度的变化和不良事件的发生率。比较分析他克莫司联合恩替卡韦治疗HBV-GN的有效性及安全性。三、结果本研究于2016年6月4日至2019年4月4日共入组33名患者,并随机分组,其中2人撤销知情同意。他克莫司+恩替卡韦组接受治疗的患者有14人,安慰剂+恩替卡韦组为17人。他克莫司+恩替卡韦组和安慰剂+恩替卡韦组在26周内尿蛋白缓解率(包括完全缓解和部分缓解)分别为64.3%、58.8%(P=0.38),在14周内尿蛋白缓解率分别为42.9%和41.2%(P=0.23)。第26周他克莫司+恩替卡韦组24小时尿蛋白较基线下降2.63±6.33 g,安慰剂+恩替卡韦组下降了1.42±4.34 g(差值1.21 ± 1.92g,P=0.55)。他克莫司+恩替卡韦组血清白蛋白较基线上升水平显著高于安慰剂+恩替卡韦组,其中第26周时分别上升了 11.1±7.30 g/L、3.81±5.09g/L(差值7.27±2.23 g/L,P0.001)。第26周,他克莫司+恩替卡韦组log10 HBV DNA较基线下降1.49±2.04,安慰剂+恩替卡韦组下降了2.47±2.08(差值0.984±0.743,P=0.37)。第26周时两组患者eGFR较基线变化无统计学差异(P=0.98)。他克莫司+恩替卡韦组没有患者出现病毒学突破,安慰剂+恩替卡韦组中出现4例(23.5%)(P=0.11)。安慰剂+恩替卡韦组中有1例(5.88%)出现严重水肿并退出试验,4例(23.5%)空腹血糖升高,而他克莫司+恩替卡韦组中有6例(42.9%)出现空腹血糖升高(P=0.44)。四、结论他克莫司与恩替卡韦联合治疗成人HBV-GN患者可能更显著改善血清白蛋白水平,不增加HBV复制再活跃的风险,肝功能和肾功能保持稳定。