经肝动脉化疗栓塞联合PI3Kγ抑制剂IPI549对肝癌协同治疗的影响及机制研究

作     者：朱克云 

作者单位：苏州大学 

学位级别：硕士

导师姓名：王振欣

授予年度：2022年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

主      题：肝癌 肝动脉化疗栓塞 巨噬细胞 PI3Kγ抑制剂 

摘      要：目的:研究经肝动脉化疗栓塞联合PI3Kγ抑制剂IPI549对肝癌协同治疗的影响及机制研究。方法:构建大鼠原发性肝癌模型并行TACE治疗,免疫组化检测M2巨噬细胞标志物表达情况评估M2型巨噬细胞的浸润;RNA测序、生物信息学分析TACE后缺氧与巨噬细胞表型的相关性;制备IPI549@PEG-PCL纳米胶束并检测其相关表征用于后续给药;评估TACE联合IPI549对大鼠原发性肝癌模型的治疗效果,免疫组化、qPCR检测联合治疗后对M2巨噬细胞浸润和表型的影响;细胞、分子生物学方法检测缺氧、缺氧联合IPI549对巨噬细胞表型的改变以及PI3Kγ-Akt、C/EBPβ、NF-κB信号通路的变化。结果:研究发现:临床标本和大鼠模型TACE治疗后,肝脏中M2型巨噬细胞比例增加;RNA测序、生物信息学发现TACE后缺氧与PI3Kγ的激活密切相关;经载体包裹的IPI549具有良好的体外释放特性以及肿瘤富集特征;TACE与IPI549联合治疗可以减少肿瘤组织中M2型巨噬细胞浸润并改善治疗效果;机制研究发现,IPI549可以抑制缺氧引起的巨噬细胞M2型极化增多并抑制缺氧处理后巨噬细胞培养液促肝癌细胞增殖作用;IPI549可能分别通过抑制或激活缺氧诱导的巨噬细胞PI3Kγ-Akt-C/EBPβ和PI3Kγ-Akt-NF-κB信号通路,进而逆转PI3Kγ触发的免疫抑制效应。结论:TACE治疗肝癌后由于缺氧导致巨噬细胞PI3Kγ激活导致免疫抑制,联合IPI549可能通过抑制M2型巨噬细胞PI3Kγ-Akt-C/EBPβ信号通路和激活PI3Kγ-Akt-NF-κB信号通路,从而逆转PI3Kγ触发的免疫抑制,发挥更好的抗肿瘤治疗效果。