膜乳化沉降微球制备法的工艺放大

作     者：陈吉丽 

作者单位：上海交通大学 

学位级别：硕士

导师姓名：袁伟恩

授予年度：2019年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主      题：微球 工艺放大 膜乳化沉降 制备机 艾塞那肽 

摘      要：尽管可降解聚合物微球至今仍是唯一能够实现以月为单位给药的长效注射剂,而必须注射给药的多肽及化学药物越来越多,第一个微球制剂上市33年来,只有8个药物采用了微球制剂。造成微球制剂的需求和产出如此反差的主要原因在于微球的生产工艺繁琐、低效、质量重现率低下。比如,业界现行的微球生产工艺须要5～6步无菌条件下的单元操作以及20多个须严防死守的质量控制要素。微球因此被冠以“复杂制剂中的复杂制剂。针对这些问题,本人所在实验室发明了自洽而简约的新工艺——膜乳化沉降微球制备法,在大幅简化微球制备过程的同时,提高了质量重现率。一项新的制剂技术得到业界认可,须要经历从小试到中试放大的过程。本研究的目的是在中试规模上验证和优化膜乳化沉降微球制备工艺。为此,我们以最适合长效缓释给药的艾塞那肽（剂量最低的GLP-1受体激动剂）为模型药物,运用所在实验室自制的膜乳化沉降微球制备机,对艾塞那肽微球及其中试制备工艺进行了全面的优化。实验中,我们考察了释放调节剂、处理方式对艾塞那肽微球包封率和体外释放行为的影响,考察了氢氧化镁颗粒的粒径分布范围,筛选了艾塞那肽微球的最优处方,考察了艾塞那肽微球的长期稳定性,优化了膜乳化沉降工艺参数,按照中试验证规模制备了艾塞那肽微球。结果显示PLGA的二氯甲烷溶液浓度为15%（w/w）、艾塞那肽载药量为4%、氢氧化镁含量为5%是艾塞那肽微球最优处方。氢氧化镁经过乙醇分散处理保存在-80℃条件下,使得氢氧化镁颗粒粒径范围在100nm-1.5μm之间。在4℃条件下6个月内艾塞那肽微球的含量是稳定的。10 mm的摇臂连接距离、5 r/s的摇臂转速和20μm规格的SPG膜等工艺参数有利于微球的均一性。通过中试设备成功制备了包封率高（98%）、粒径均一（D50为55.79μm）、释放曲线理想（30天内释放总量达到了90%以上）的艾塞那肽微球。我们就此结论膜乳化沉降微球制备法在中试规模上实现了微球制备的工艺简化和质量重现,验证了可实现自洽式制备的膜乳化沉降微球制备装置。