利多卡因-表阿霉素-超液化碘油混合乳剂在体外及兔肝癌模型中缓释效果的研究

作     者：杨钦 

作者单位：贵州医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：周石

授予年度：2022年

学科分类：1002[医学-临床医学] 1001[医学-基础医学(可授医学、理学学位)] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

主      题：肝动脉化疗栓塞术 利多卡因 兔VX2肝癌模型 超高液相色谱-质谱联用法 

摘      要：目的:探究利多卡因-表阿霉素-超液化碘油混合乳剂在体外缓释效果以及理化稳定性,兔VX2肝癌模型经肝动脉化疗栓塞术（Transcatheter arterial chemoembolization,TACE）中利多卡因与碘油乳化后肝癌组织与外周血中利多卡因的动态分布情况。方法:采用W/O法制备利多卡因-表阿霉素-超液化碘油混合乳化剂并进行体外理化试验,并在72小时内测定利多卡因-表阿比星-碘油乳剂中利多卡因的累积缓释量。将48只新西兰白兔随机分为对照组和实验组,每组24只兔子。采用超声引导经皮穿刺构建兔VX2肝癌模型,通过同轴针道输送肿瘤组织进入肝实质内,结束后通过注射胶海绵进行封堵。随后于建模后定期观察肿瘤大小、生长情况,记录肝脏肿瘤成瘤率、肝外肿瘤异位种植率、手术时间、穿刺次数、并发症及死亡率。48只新西兰白兔建模成功,并且CT增强检查明确肿瘤的大小及部位。实验组为利多卡因-表阿霉素-碘油混合乳剂作为TACE治疗中的栓塞剂进行栓塞,对照组为先予以经肝动脉按20mg/Kg灌注利多卡因,后予以表阿霉素-碘油混合乳剂行作为栓塞剂进行栓塞,栓塞结束后分别于术后不同时间点:0.5h、1h、4h、8h、24h、48h、96h、144h处死实验组及对照组各3只兔子,取肝癌组织及外周血,后经UPLC-MS/MS测定癌组织及外周血中利多卡因药物浓度,通过Graphpad软件拟合肝癌组织中的利多卡因药物浓度随时间变化曲线。采用独立样本t检验比较TACE中利多卡因油包水技术和单纯灌注后肝癌组织中利多卡因的动态变化情况。结果:体外试验中,利多卡因-表阿霉素-碘油乳剂0～72小时内利多卡因浓度T50%大约需要30分钟。24小时内,利多卡因释放量超过80%。连续观察利多卡因-表阿霉素乳剂24小时,目测未见利多卡因-表阿霉素乳剂相分离及颜色变化。24小时后,利多卡因和表阿霉素的浓度都保持在90%以上。色谱图显示,利多卡因-表阿霉素乳剂样品在冷藏后24小时内保持稳定,因为没有观察到降解产物。在此期间,利多卡因-表阿霉素乳剂样品保持清晰,除利多卡因和表阿霉素对应的两个峰外,色谱图中未检出其他峰。动物试验中,本实验所有兔子均成功建立了VX2肝癌模型及后续的手术治疗,即建模成功率和手术成功率均为100%（48/48）。而采用利多卡因-表阿霉素-超液化碘油混合乳化剂作为TACE栓塞剂较先行利多卡因灌注后予以表阿霉素-超液化碘油乳化剂栓塞相比,其前者肿瘤组织中利多卡因药物浓度显著增加、清除率显著降低,肿瘤组织内的利多卡因停留时间延长。而实验组外周血中利多卡因浓度明显较对照组低。结论:利多卡因-表阿霉素-碘油乳剂对利多卡因具有缓释作用,利多卡因与碘油乳化后经TACE治疗可显著增加各时期组织中利多卡因的浓度,进而验证利多卡因混合碘油后在肝脏内血管具有缓慢释放的效果。