基于代谢分析的疾病靶点预测方法研究

作     者：冯昌奇 

作者单位：中国科学技术大学 

学位级别：硕士

导师姓名：郑浩然

授予年度：2022年

学科分类：0831[工学-生物医学工程（可授工学、理学、医学学位）] 12[管理学] 1201[管理学-管理科学与工程(可授管理学、工学学位)] 08[工学] 0836[工学-生物工程] 

主      题：代谢 代谢网络 药物靶点 癌症 COVID-19 

摘      要：代谢重编程被认为是许多疾病发展的重要标志,对病变细胞的异常代谢进行分析研究将有助于理解疾病发病的机制。代谢网络模型能够从系统的角度解释细胞的代谢状态,更加全面地分析疾病的代谢特征,为疾病的治疗提供更加有效的理论支持。然而目前对疾病代谢展开的研究大都关注疾病代谢系统的代谢总量,或是关注疾病在某个或某几个特定代谢途径上的代谢差异,很少关注疾病在代谢系统层面发生的变化。从系统的角度对疾病代谢差异进行分析,将有助于理解疾病发病的机制,指导发现新的药物靶点和设计新的疗法以抑制疾病的进展。本文结合差异表达分析和基因组规模代谢网络模型提出一种基于代谢分析的疾病药物靶点预测方法,通过还原疾病在代谢系统层面发生的变化,分析代谢特性,预测药物靶点,并将该方法应用于癌症和新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)。主要工作包括:(1)设计并实现一种基于多种癌症基因表达数据的泛癌靶点预测方法。方法基于癌症基因表达数据重构多种癌症的特异性代谢网络模型,并通过基因必要性和细胞毒性测试,发现潜在的药物靶点。通过联合多种癌症的分析结果,发现具有普遍性的代谢特性和药物靶点。实验结果有助于了解不同类型的癌症在代谢系统改变上的共性,设计泛癌治疗策略。(2)设计实现一种基于个体数据的癌症个性化靶点预测方法。方法通过处理不同癌症患者的癌细胞以及癌旁正常细胞的基因表达数据,构造个性化的环境特异性代谢网络模型,反映不同癌症患者在代谢系统层面发生的变化。发现的个性化靶点中的一部分与现有知识相吻合,另一部分为未来癌症个性化治疗方案的设计提供了线索。(3)设计实现一种基于宿主基因表达数据的COVID-19及其后遗症靶点预测方法。本方法基于严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2,SARS-CoV-2)感染的宿主细胞样本基因表达数据和正常样本基因表达数据,还原宿主细胞代谢系统层面的变化。通过分析基因敲除后对宿主细胞内病毒相关物质合成的影响,预测潜在的代谢药物靶点。实验预测的药物靶点具有抑制COVID-19异常代谢的潜力,可以为相关研究提供支持和线索。