聚乙二醇在合成喹啉、喹喔啉类化合物中的应用研究

作     者：丁成成 

作者单位：山东大学 

学位级别：硕士

导师姓名：马晨

授予年度：2022年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 07[理学] 070303[理学-有机化学] 0703[理学-化学] 10[医学] 

主      题：聚乙二醇 喹啉 吡咯并[1,2-a]喹喔啉 绿色合成 

摘      要：含氮杂环骨架是一类重要的骨架结构,广泛存在于天然产物中,而喹啉和喹喔啉类化合物是含氮杂环化合物中的重要分支,是构成各类药物分子的重要结构。由于这类骨架具有的重要应用价值,一直以来是有机合成的热点方向。通过广泛的文献调研,我们发现以前的合成方法都存在着一些不足之处,如使用昂贵的过渡金属催化、使用复杂或有毒的试剂、反应步骤复杂等。而近些年来,随着绿色化学概念的兴起,越来越多的合成方法朝着绿色、环保的方向发展。因此开发绿色、高效和可持续的合成含氮杂环化合物的方法,是十分必要的。聚乙二醇是一类高分子聚合物,具有无毒、可生物降解、价格低等优点,已广泛应用于各种行业。但是聚乙二醇自身参与反应构建有机化合物的报道还较少,在本文中,我们将聚乙二醇应用于有机合成中,参与环化反应,绿色、高效地构建了喹啉以及吡咯并[1,2-a]喹喔啉类化合物。此外,我们通过从更加简单的原料出发,开发了一种合成2-甲基喹啉类化合物的方法,而且放大实验也能以良好的收率得到目标产物。与以往合成2-甲基喹啉类化合物的方法相比,该方法具有成本低、反应时间短、收率高、绿色无毒等优点,具有良好的工业应用价值。在绪论部分,我们首先介绍了聚乙二醇在有机合成中的应用,并对近些年来聚乙二醇参与的不同有机反应体系进行了详细的分类介绍。接下来我们对喹啉类化合物和吡咯并[1,2-a]喹喔啉类化合物的应用以及合成方法进行了分类介绍。第二章我们介绍了聚乙二醇-400充当碳合成子选择性地构建喹啉和甲基喹啉的方法。该合成方法以2-(1-苯基乙烯基)苯胺为初始底物,三氟甲烷磺酸作为催化剂,聚乙二醇-400充当反应的溶剂与反应物,经过一系列的氧化、脱水缩合以及环化反应,合成了喹啉类化合物。重要的是该方法还可以实现选择性地合成,通过控制温度等反应条件,实现从同一底物出发,生成喹啉以及甲基喹啉两种不同的化合物。在该合成方法中,聚乙二醇首先在酸催化和加热的条件下原位氧化生成甲醛和乙醛,而甲醛和乙醛可以在高温下继续缩合生成丙酮酸。然后甲醛、乙醛、丙酮酸分别与2-(1-苯基乙烯基)苯胺反应生成相应的喹啉类化合物。我们还对该方案实现化学选择性的原因进行了探究,并提出了合理的解释。该合成方法不使用昂贵的催化剂、不使用有毒的碳合成子、操作简单,是一种高效、绿色地构建喹啉类化合物的新方法。而且部分底物可以经过简单官能团化合成一些具有价值的药物或中间体,为工业合成该类药物或中间体提供了一种新的思路。第三章我们介绍了聚乙二醇-400充当碳合成子构建吡咯并[1,2-a]甲基喹喔啉的方法。该方法在第二章的基础上将2-(1-苯基乙烯基)苯胺替换为1-(2-氨基苯基)吡咯,三氟甲烷磺酸充当催化剂,聚乙二醇-400充当碳合成子以及溶剂,经过一系列氧化、环化反应最终得到吡咯并[1,2-a]甲基喹喔啉化合物。该方法中,聚乙二醇-400首先原位生成丙酮酸,然后丙酮酸与1-(2-氨基苯基)吡咯脱水缩合,进一步发生分子内亲核环化,并伴随着脱二氧化碳、脱氢最终生成吡咯并[1,2-a]甲基喹喔啉。该合成方法不使用昂贵的金属催化剂以及有毒的碳合成子,为合成该类杂环化合物提供了新方法。第四章我们介绍了苯胺与聚乙二醇-400反应,绿色、高效地构建2-甲基喹啉类化合物的方法。从更加简单的底物出发合成相应的化合物,是现在工业生产上节约成本的主要方法。而苯胺是构建喹啉类化合物中最为简单的原始底物。2-甲基喹啉是一种重要的有机工业原料,因此开发更加绿色、环保、低成本的合成2-甲基喹啉类化合物的方法是十分必要的。该方法以苯胺与聚乙二醇为反应底物,能以较高的收率得到2-甲基喹啉化合物,而且多种酸均可以很好地催化该反应,为工业应用提供了选择。更重要的是该方法充分利用了聚乙二醇无毒、无害的优点,弥补现在工业合成喹啉时使用各类有毒的碳合成子的缺点。与现阶段工业合成喹啉的方法相比,其具有绿色、环保、产率高、成本低等优点,而且放大实验也表现出良好的反应活性,为现代工业合成2-甲基喹啉类化合物提供了一种全新的路线。