PD-L1表达与肺腺癌常见驱动基因的相关性研究

作     者：凌明珠 

作者单位：浙江中医药大学 

学位级别：硕士

导师姓名：张沂平

授予年度：2017年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

主      题：肺肿物 PD-L1 高通量测序 

摘      要：目的 探讨PD-L1（Programmed death-ligand 1）表达与肺腺癌常见驱动基因及肿瘤突变负荷的相关性。分析PD-L1表达与肺腺癌患者预后的相关性,从而明确PD-L1成为肺腺癌预后生物标志物的价值和可能性。配对检测肺腺癌患者组织蜡块及胸水蜡块标本中PD-L1的表达,分析细胞学标本检测PD-L1表达的可行性。方法 收集2014.5.1-2015.12.31浙江省肿瘤医院就诊的未经EGFR-TKI治疗的确诊肺腺癌合并恶性胸腔积液的患者123例。收集每一位患者的胸水标本,制成细胞蜡块,用高通量测序技术（High-throughput sequencing,Next-generation sequencing technology,NGS）检测所有胸水蜡块中包括EGFR、ALK、ROS1、RET等常见驱动基因及肿瘤突变负荷（Tumor mutational burden,TMB）,使用SP263抗体通过免疫组织化学技术（Immunohistochemistry,IHC）检测所有患者胸水蜡块中PD-L1的表达,分析PD-L1表达与常见驱动基因及TMB的关系。其中29个患者有配对组织标本,用IHC法配对检测其胸水蜡块及组织标本中PD-L1的表达,分析胸水蜡块检测PD-L1表达的可行性。结果 当cutoff值分别设定为1%、10%、50%时,123例患者胸水蜡块中PD-L1的表达率分别为44.7%、35.0%、18.7%。男性患者PD-L1表达明显高于女性患者（P0.05）。吸烟者PD-L1表达明显高于未吸烟者（P0.05）。66例EGFR基因为突变型的患者中仅有8例（8/66,12.1%）患者PD-L1表达≥50%,而57例EGFR野生型患者有15例（15/57,26.3%）PD-L1表达≥50%。EGFR野生型患者较突变型患者PD-L1表达率高（P=0.04）,差异有统计学意义。11例KRAS及TP53共突变的患者中有5例（5/11,45.5%）PD-L1表达≥50%,而112例非共突变的患者中仅有18例（18/112,16.1%）PD-L1表达≥50%。KRAS及TP53共突变患者较非共突变患者PD-L1表达率高（P=0.017）,差异有统计学意义。8例BRAF突变患者中4例（4/8,50%）PD-L1表达≥50%,1 15例BRAF野生型患者中19例（19/115,16.5%）PD-L1表达≥50%。BRAF突变患者较野生型患者PD-L1表达率高（P=0.019）,差异有统计学意义。ALK基因、KRAS基因、TP53基因、RET基因、BRCA1基因、BRCA2基因、ERBB2基因、PIK3CA基因、MYC基因、PTEN基因、AKT1基因突变状态与PD-L1表达之间的关联均不存在统计学意义。PD-L1表达≥50%及PD-L1表达50%的患者肿瘤突变负荷中位数分别为8.1个/mb和7.2个/mb（P=0.148）,两组间的差异无统计学意义。当cutoff值设定为50%时,29例患者配对检测胸水蜡块及组织标本中PD-L1的表达一致率为86.2%（25/29）,Pearson相关系数为0.637,Kappa值为0.626。PD-L1表达≥50%的患者及PD-L150%的患者mOS分别为9.8个月vs17.2个月（P=0.455）。PD-L1表达≥50%的患者与PD-L150%的患者1年生存率分别为 43.5%vs 60.0%（P=0.149）,2 年生存率分别为 13.0%vs32.0%（P=0.069）,3年生存率分别为0%vs12.0%（P=0.08）。结论 本研究结果提示胸水蜡块也可作为PD-L1检测标本。将为临床实践中PD-L1的检测带来便捷,减少患者穿刺带来的风险及痛苦。PD-L1高表达与EGFR基因野生型相关。PD-L1高表达与KRAS/TP53基因共突变相关。PD-L1高表达与BRAF基因突变相关。