伏隔核与腹侧海马5-羟色胺2A受体活性对小鼠“感觉门控”功能的调控作用

作     者：石梦雯 

作者单位：西南大学 

学位级别：硕士

导师姓名：陈伟海

授予年度：2022年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100205[医学-精神病与精神卫生学] 10[医学] 

主      题：5-羟色胺2A受体 反向激动剂 Pimavanserin 前脉冲抑制 精神分裂症 

摘      要：研究背景:在大量精神障碍中,都会出现前脉冲抑制(Prepulse inhibition,PPI)的破坏。前脉冲抑制是一种对感觉门控进行测量的经典范式,它是在强烈的刺激(脉冲)发生前30～500毫秒时,预先出现一种较弱的刺激(前脉冲),因此抑制了个体对更强烈刺激的惊跳反射。感觉门控是指在一个充满刺激的环境中,将无关的感官讯息过滤掉,再执行与注意力有关的认知活动,进而对重要的刺激作出反应。前脉冲抑制的损伤出现在精神分裂症、阿尔兹海默症、强迫症等一系列精神疾病患者中。作为一种中枢神经系统内大量表达的5-羟色胺受体亚型,5-羟色胺2A受体(5-hydroxytryptamine 2A receptor,5-HT受体)的结构和功能异常与许多精神疾病有关,非典型抗精神病药物正是以5-HT受体为治疗靶点。已有研究间接表明多巴胺D受体激动剂可以模拟前脉冲抑制的缺失,而5-HT受体反向激动剂pimavanserin可通过下调5-HT受体活性缓解或逆转啮齿类动物的PPI缺失,恢复动物受损的前脉冲抑制,但5-HT受体反向激动剂逆转作用的确切机制和关键脑区尚不清楚。明确关键脑区能够为精神分裂症相关研究的临床转化起到重要作用。研究假设:在小鼠的腹腔注射5-HT受体反向激动剂pimavanserin可以通过降低5-HT受体活性逆转由多巴胺D受体非选择性激动剂培高利特引起的PPI缺失,并且存在关键脑区参与这个过程,在该关键脑区微量注射5-HT受体反向激动剂pimavanserin可以恢复由腹腔给药多巴胺D受体激动剂培高利特引起的PPI损伤。研究方法:实验一探讨5-HT受体反向激动剂pimavanserin对动物前脉冲抑制的基线水平是否产生影响,使用听觉惊跳反射的前脉冲抑制测试,对基线在两个标准差以内的动物进行腹腔给药5-HT受体反向激动剂pimavanserin(15 mg/kg或30 mg/kg),然后在60分钟后进行行为测试,记录小鼠在前脉冲刺激分别为73d B(分贝)、76d B、82d B时的抑制率以及小鼠的惊跳反射。实验二探讨5-HT受体反向激动剂pimavanserin是否能逆转由多巴胺D受体激动剂培高利特引起的PPI缺失。实验二使用听觉惊跳反射的前脉冲抑制测试,对基线在两个标准差以内的动物在测试前60分钟腹腔注射5-HT受体反向激动剂pimavanserin(15mg/kg或30mg/kg),然后在测试前15分钟腹腔注射多巴胺D受体激动剂培高利特,记录小鼠在前脉冲刺激分别为73d B、76d B、82d B时的抑制率以及小鼠的惊跳反射。实验三～六探讨了5-HT受体反向激动剂pimavanserin恢复动物PPI缺失的关键脑区。实验三使用听觉惊跳反射的前脉冲抑制测试,对基线在两个标准差以内的动物进行脑立体定位手术,分别植入微量注射的双套管,之后使用5-HT受体反向激动剂pimavanserin(0.25μg/0.25μl/侧)向脑区中进行微量注射,并在腹腔注射多巴胺D受体激动剂培高利特,记录小鼠在前脉冲刺激分别为73d B、76d B、82d B时的抑制率以及小鼠的惊跳反射。实验七～八探讨5-HT受体反向激动剂pimavaserin和多巴胺D受体激动剂培高利特是否会对动物的活动水平产生影响。实验七和实验八使用自发活动测试设备,对PPI测试基线水平在两个标准差以内的动物分别进行全身给药和脑区给药两种方式进行测试,在伏隔核、内侧前额叶皮层、腹侧海马、腹侧被盖区四个脑区注射5-HT受体反向激动剂pimavanserin,并在腹腔注射多巴胺D受体激动剂培高利特,记录小鼠在60分钟内的活动距离和速度。研究结果:实验一的结果为腹腔注射pimavanserin可以提高PPI基线水平。实验二的结果为腹腔注射pimavanserin可以逆转由多巴胺D受体激动剂培高利特引起的PPI缺失。实验三～六的结果为在伏隔核和腹侧海马局部注射pimavansein可以恢复PPI缺失,而内侧前额叶皮层和腹侧被盖区的局部给药对PPI无显著影响。实验七～八的结果为培高利特腹腔给药会引起动物运动能力下降,但是在腹腔以及不同脑区给药pimavanserin均不会恢复运动能力。研究结论:1)降低雄性小鼠5-HT受体的活性可以提高正常动物的PPI行为,并恢复由多巴胺D受体激动剂引起的PPI缺失;2)伏隔核和腹侧海马是5-HT受体参与调节前脉冲抑制的关键脑区;3)多巴胺D受体激动剂引起PPI缺失的同时也会对运动能力有破坏,5-HT受体反向激动剂pimavanserin的恢复能力是针对PPI水平,而对运动能力无影响。