万迪美森的质量控制方法与标准研究

作     者：庄钰金 

作者单位：成都大学 

学位级别：硕士

导师姓名：任凤英

授予年度：2022年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主      题：万迪美森 杂质确证 有关物质 含量测定 

摘      要：万迪美森(DMXAA)是一种靶向血管阻断剂(VDAs),它通过增加肿瘤血管的通透性,使血管崩塌导致肿瘤组织的供血量减少,从而导致肿瘤组织因缺血而坏死,达到治疗目的。目前国内外关于万迪美森的研究方向主要是药动学、药效学、毒理学、及合成方法,而对质量分析的研究相对较少,仅有少数文献报道了测定万迪美森在血液中的含量的方法,未见其杂质分析方法报道。本论文主要根据新药研发要求及相关原则,基于合成工艺,对其进行质量研究,确定质量控制方法,建立质量标准草案。参考有关文献的合成路线,自制万迪美森,并对其进行结构确证;对万迪美森理化性质进行检查,如外观、溶解度、熔点,确定鉴别方法;测定水分、炽灼残渣及重金属的含量;建立残留溶剂检查方法,测定冰醋酸、甲醇、二甲亚砜(DMSO)3种溶剂的残留量。建立有关物质检查方法,并进行方法学验证,经试验,该方法专属、准确、可靠。基于合成工艺,本研究确定了三种工艺杂质即杂质I、杂质II、杂质III,一种光降解杂质,即杂质IV。杂质III和IV为未见文献报道的化合物。经过LC-MS/QTOF,1D-NMR(H,C,DEPT)以及红外光谱分析,确证杂质I为3,4-二甲基苯甲酸,杂质II为2-羟基-3,4-二甲基苯甲酸,杂质III为2-(5,6-二甲基-9-氧代-9H-呫吨-4-基)乙酸,杂质IV为3,4,5-三甲基-9H-呫吨-9-酮。建立酸碱滴定法测定万迪美森的含量,并对其进行方法学验证,试验结果表明该方法准确、可靠。