基于芳杂环的细胞器靶向性多胺缀合物设计合成及生物评价

作     者：丁旭 

作者单位：河南大学 

学位级别：硕士

导师姓名：王超杰;罗稳

授予年度：2022年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 100701[医学-药物化学] 

主      题：多胺 芳杂环 溶酶体 细胞核 自噬 

摘      要：研究表明多胺(包括尸胺、腐胺、精胺和亚精胺等)可选择性地聚集在肿瘤组织中,高水平多胺能促进肿瘤生长和转移。针对肿瘤细胞对外源性多胺的摄取、胞内合成及代谢,已经发现了天然或合成的多胺类靶向性抗肿瘤药物。天然产物角鲨胺以及“鬼臼毒素-多胺缀合物F14512结构中都含有多胺单元,并曾进入到临床研究阶段。近期研究发现一些具有荧光探针功能的多胺缀合物表现出不同的细胞器靶向性,可分别靶向线粒体、溶酶体、细胞核等。因此,基于多胺结构的多胺缀合物设计及合成,是多胺领域内药物研究的主要方向之一。本课题简述了多胺结构、生理功能、代谢途径以及与肿瘤之间的联系,介绍了基于多胺设计的抗肿瘤药物。以前期报道的蒽甲基高亚精胺(ANT44,B13)和蒽甲基高精胺(ANT444,B14)为先导物,选取6种不同的类萘双环芳香母核及3种类蒽三环芳香母核,分别与7种多胺链通过不同方式耦合构成具有荧光探针和抗肿瘤活性的多胺缀合物,总计合成34个目标化合物,其中29种未见报道。通过H NMR,C NMR和MS等技术确认其结构。为分析“结构-细胞器定位-作用机制之间的关系,首先选取三类肿瘤细胞,包括肝癌细胞(Hep G2),宫颈癌细胞(Hela)和人食管鳞癌细胞(EC109),采用MTT法对目标化合物进行抗肿瘤活性初筛,然后选取13个化合物(含ANT44及ANT444),进一步测试对Hep G2和EC109细胞的IC值,发现芴甲基高精胺(B24)及咔唑丁基高亚精胺(B34)的体外活性均优于先导物B13及B14。然后完成了“蒽-多胺缀合物B13、B14、B15及“咔唑-多胺缀合物B34与Hep G2细胞的细胞器共定位实验:B13和B14可定位于溶酶体及细胞核,但是B14的动力学实验表明其先定位在溶酶体,随后向细胞核转移;B15和B34以溶酶体定位为主。最后,B24和B34与2种自噬抑制剂联用实验表明自噬抑制剂对B24基本无影响,但B34可能通过诱导自噬导致细胞死亡。以上结果提示所设计的多胺缀合物以溶酶体靶向为主,但芳杂环基团及多胺结构对化合物的摄取速度、胞内分布及作用机制均有影响。