基于乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐的抗阿尔兹海默症药物理性设计

作     者：李若雨 

作者单位：重庆医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：邓萍

授予年度：2022年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 100701[医学-药物化学] 10[医学] 

主      题：阿尔茨海默症 乙酰胆碱酯酶抑制剂 计算机辅助药物设计 分子动力学模拟 分子静电势 

摘      要：阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）是一种慢性神经系统退行性疾病。虽然该病的病因和发病机制尚不完全清楚,但乙酰胆碱酯酶（Acetylcholineaterase,ACh E）是目前公认的靶点,具有很大的发展潜力。此外,糖原合成酶激酶3β（Glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β）、β-分泌酶（β-secretase,BACE-1）等靶点也被认为是潜在的治疗靶点。基于AD发病机制的复杂性,多靶点定向配体（Multi-target directed ligand,MTDL）策略受到众多研究者的青睐。本研究围绕ACh E这一靶点,通过计算机辅助药物设计进行虚拟筛选和合理设计,筛选命中具有潜在ACh E抑制活性的多靶点抗AD分子;同时对已上市的ACh E抑制剂多奈哌齐（Donepezil）进行合理改造,期望得到更具有效性、安全性的抗AD先导化合物,为开发新型高效的AD药物提供参考。研究第一部分使用基于配体的药效团和分子对接两种方法对Drug Bank和ZINC类药数据库进行虚拟筛选,同时结合反向找靶,吸收、分布、代谢、排泄、毒性（ADMET）预测,分子动力学模拟,结合自由能计算和结构改造,得到ZINC-1-1和ZINC-1-4两个对ACh E、GSK-3β和BACE-1具有潜在抑制活性并兼具良好成药性及血脑屏障渗透性的多靶点抗AD化合物分子。最后利用分子动力学模拟,结合自由能计算和主成分分析验证了虚拟筛选结果的可靠性。研究第二部分基于Donepezil分子结构中的羰基极易发生酮式和烯醇式互变异构,产生R和S两种异构体导致副作用风险增加这一特点,通过分子对接模拟研究Donepezil和ACh E的作用模式,基于研究结果,对Donepezil的结构进行理性设计,同时对得到的分子进行ADMET预测和表面静电势分布（Molecular electrostatic potential,MEP）计算,得到了具有理想药理活性和成药性,同时兼具稳定手性结构的Donepezil衍生物化合物1。综上所述,本研究利用基于配体的药效团和基于受体的分子对接两种虚拟筛选方法,同时结合ADMET预测,分子动力学模拟,结合自由能计算和结构改造,得到具有良好成药性和血脑屏障渗透性的ZINC-1-1、ZINC-1-4两个可能具有潜在多靶点抗AD作用的化合物分子,及具有稳定手性结构的Donepezil衍生物化合物1,值得展开进一步的研究。