ROS和酪氨酸酶双诱导小分子前药的设计合成

作     者：黄佩玲 

作者单位：湖南大学 

学位级别：硕士

导师姓名：黄静

授予年度：2021年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主      题：靶向性前药 黑色素瘤 级联激活 细胞死亡 

摘      要：在癌症治疗中,由于传统化疗药物缺乏对癌细胞的选择性治疗而造成了不期望的副作用。尽管靶向前药已广泛用于临床并减轻了这些问题,但仍然有一些不可避免的缺点,如“脱靶效应。利用细胞器精准给药或癌细胞内双重/多重生物标志物诱导药物活化可能是规避这种缺点的有效方法,它可以有效改善药物对癌症的选择性治疗,同时减少不期望的副作用等。黑色素瘤是一种强侵袭性和高死亡率的恶性皮肤瘤,目前迫切需要开发能够有效特异性治疗黑色素瘤的药物。针对黑色素瘤中同时高表达的HO和TYR,在本文中,我们设计合成了一系列喹唑啉酮-芳基硼酸/酯衍生物,并研究其对黑色素瘤选择性抗癌的作用机制和抗癌效果,主要研究内容为:1.以芳基甲醛衍生物和2-氨基苯甲酰胺衍生物为原料,设计并合成了一系列喹唑啉酮-芳基硼酸/酯化合物3a-3f,4a-4b和具有线粒体靶向基团的化合物6-7,以及喹唑啉酮-苯酚化合物5a-5e,并对所有化合物进行化学结构表征。2.化合物体外机理验证。使用HPLC验证了化合物对HO的响应行为。研究结果表明要实现HO-TYR的级联激活,芳基硼酸/酯基团须连接在喹唑啉酮的3-N上;荧光光谱实验表明香豆素取代基化合物均具有良好的荧光性质。3.对所有化合物进行细胞毒性筛选实验,结果表明化合物4b的抗癌选择性效果强于其他化合物;细胞学实验表明化合物4b主要分布于B16细胞的线粒体中并破坏其氧化还原系统,导致线粒体DNA损伤和促凋亡蛋白Bax的表达增加,但是对其他细胞无明显作用。总之,我们利用黑色素瘤中高表达的HO和TYR作为前药的双激活因子,并优先积累于线粒体中,有效提高了化合物对黑色素瘤的选择性治疗效果,同时避免可能的“脱靶效应。这些结果为开发新的双重活化的抗癌前药提供了一定的参考性。