盐酸氟桂利嗪与盐酸普罗帕酮的合成工艺研究

作     者：戴长浩 

作者单位：山东大学 

学位级别：硕士

导师姓名：赵桂森

授予年度：2019年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 100701[医学-药物化学] 10[医学] 

主      题：盐酸氟桂利嗪 盐酸普罗帕酮 合成路线 工艺优化 

摘      要：盐酸氟桂利嗪（Flunarizine hydrochloride）是一类具有选择性的钙离子拮抗剂,能够减缓由脑组织缺氧或缺血所引起的走钙超载现象,进而减轻神经元损伤。它具有抗组胺和中枢神经系统（CNS,Central nervous system）抑制作用,但主要用作中枢和外周血管收缩的抑制剂。因此在治疗脑血管痉挛性头痛、眩晕和脑动脉硬化等疾病有很好的疗效。该产品于1970年由Janssen首次合成,经一系列临床试验,于80年代初在欧洲许多国家上市。盐酸普罗帕酮（Propafenone hydrochloride）是德国Helopharm公司研发的抗心律失常药物,是钠通道阻滞剂,1979年首次在德国上市,临床主要用于治疗和预防室上性或室性异位搏动、室上性或室性心动过速、电转复律后室颤发作、预激综合征等,也用于治疗难治性和局部缺血性心律失常。本论文主要对盐酸氟桂利嗪和盐酸普罗帕酮的合成工艺进行研究。目前已经有多篇文献报道盐酸氟桂利嗪的合成工艺,但仍存在操作复杂繁琐、试剂毒性较大、成本高等问题。为解决上述问题,获得更适合工业化生产的工艺,本文在已有工艺的基础上进行改进:1)在中间体肉桂基哌嗪的制备中,文献以甲苯作为反应溶剂,且反应时间较长,收率低。经过改进,改用二氯甲烷作为溶剂,收率提高了 10.7%,反应时间缩短了 2h。2)在氟桂利嗪的制备及其成盐的过程中,文献以二氯乙烷为溶剂,采用相转移催化剂四丁基溴化铵,操作复杂,成盐时通过调溶液pH固体析出量较少。经过尝试,在制备氟桂利嗪的步骤中以乙腈作为溶剂,处理方法简便,氟桂利嗪直接经冷却析出。以无水乙醇和18%盐酸溶液的混合溶液作为制备盐酸氟桂利嗪的反应溶剂,成盐后经过滤可直接得到粗品,滤饼用乙酸乙酯洗涤即可得到盐酸氟桂利嗪,纯度99%以上,总收率43.8%。本路线的原料廉价易得,中间体均易制得,产率较高,所用试剂均为常用试剂,后处理简便,反应条件温和,为工业化生产奠定了基础。盐酸普罗帕酮有多条合成路线已被报道,但存在操作繁琐,收率不高的问题,仍有优化的必要,在已有工艺基础上进行了改进:在文献报道中,2’-羟基-3-苯基苯丙酮先与甲醇钠在甲醇中反应,再蒸除甲醇,然后与环氧氯丙烷反应,操作复杂,收率不高。经过改进,2’-羟基-3-苯基苯丙酮、氢氧化钾,在环氧氯丙烷中反应。简化了操作步骤,与文献相比,收率提高了 8.2%,纯度99%以上,总收率64.0%。本路线操作简便,原料廉价,适合于工业化生产。