GSDMB在膀胱癌组织中的表达及其临床意义

作     者：许再超 

作者单位：大连医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：张志伟

授予年度：2021年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

主      题：膀胱癌 GSDMB TCGA 预后 生物信息学分析 

摘      要：目的:应用生物信息学技术通过对公共生物学数据平台的研究来分析Gasdermin B（GSDMB）在泛癌中的表达情况,重点探讨了GSDMB在膀胱癌组织中的表达状况以及临床意义。方法:通过R语言（v4.0.2）的limma程序包分析GSDMB在正常组织与肿瘤组织中的差异表达。使用Cox分析方法和卡普兰-梅尔（Kaplan-Meier）方法对癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas,TCGA）中33种癌症患者GSDMB的表达与总生存率（overall survival,OS）有关的临床病理特征进行分析。另外剖析了GSDMB表达与不同类型癌症的疾病特异性生存率（disease-specific survival,DSS）、无病间隔（disease-free interval,DFI）和无进展间隔（progressionfree interval,PFI）的关系。Spearman相关性分析评价免疫细胞浸润程度与GSDMB表达相关的显著性。Spearman相关性分析还检测了GSDMB表达与肿瘤突变负荷（tumor mutation burden,TMB）、微卫星不稳定性（micro satellite instability,MSI）和DNA的错配修复（DNA mismatch repair,DNA-MMR）之间的相关性分析。在TCGA膀胱癌患者中采用不同的检验方法,包括威尔科克森秩和检验（Wilcoxon rank sum test）（两组之间）、克鲁斯卡尔-沃利斯检验（Kruskal-Wallis test）（多组之间）和逻辑回归（logistic regression）分析临床特征与OS的关系。应用Cox回归（Cox regression）和Kaplan-Meier方法分析TCGA中膀胱癌患者GSDMB的表达与总生存率相关的临床病理特征。利用TCGA数据集进行基因富集分析（Gene Set Enrichment Analysis,GSEA）寻找GSDMB调控膀胱癌的可能通路。结果:GSDMB在肿瘤组和正常组之间表现出差异表达,在大多数癌症类型中高表达。除膀胱尿路上皮癌（bladder urothelial carcinoma,BLCA）和皮肤黑色素瘤（skin cutaneous melanoma,SKCM）外,GSDMB的高表达与大多数癌症类型的总生存期呈正相关。在几种癌症类型中,GSDMB表达与免疫细胞浸润、TMB、MSI和甲基化之间存在正相关。特别是在BLCA,大多数相关性分析中都获得了显著系数。在BLCA,GSDMB表达的减少与分级（OR=4.55,高级别与低级别）、临床分期（OR=2.34,Ⅱ期与Ⅳ期）、状态（OR=0.51生存与死亡）显著相关,所有P值均0.05。Kaplan-Meier生存分析显示,相对于GSDMB高表达组,GSDMB低表达组的预后更差（P=0.001）。单变量分析显示,GSDMB低表达组与总体生存率差显著相关（HR:0.93;95%CI:0.89-0.98;P=0.006）。多变量分析显示GSDMB与总生存率独立相关,HR为0.711（95%CI:0.55-0.92;P=0.009）。与正常膀胱组织相比,GSDMB蛋白在膀胱癌组织中低表达。京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG）通路分析显示,在BLCA相关性最强的最重要通路是嗅觉转导通路、神经胶质瘤、NOD样受体信号通路、黑色素瘤、肾细胞癌和TGF-β信号通路等癌症相关通路。结论:GSDMB基因表达变化是多种癌症类型预后的危险因素,与免疫浸润相关。特别是GSDMB的表达与膀胱尿路上皮癌中的免疫细胞浸润以及TMB、MMR和甲基化转移酶高度相关。GSDMB基因高表达是膀胱癌预后良好的独立危险因素,不仅可以作为判别膀胱癌患者预后的标志物而且也可以作为肿瘤治疗的一个靶标。