α-倒捻子素衍生物合成及其抑制磷酸二酯酶4活性研究

作     者：于思 

作者单位：广州中医药大学 

学位级别：硕士

导师姓名：何细新

授予年度：2018年

学科分类：1006[医学-中西医结合] 10[医学] 100602[医学-中西医结合临床] 

主      题：α-倒捻子素 结构修饰 抗炎 磷酸二酯酶4 抑制剂 

摘      要：目的大量研究显示,PDE4抑制剂在体内外均具有显著的抗炎作用,然而因具有严重的恶心呕吐不良反应,限制了其在临床上的进一步应用。因此,寻找新型的PDE4抑制剂成为研究热点。近期本课题组研究发现,α-倒捻子素具有显著抑制PDE4D的活性(IC≈1μM),但因其典型的氧杂蒽酮类结构,使其亲脂性强,水溶性小,口服生物利用度低,需进一步结构修饰以改善其理化性质,并提高其抑制PDE4活性,以期为后续研发PDE4抑制剂药物提供有力的科学依据。方法根据α-倒捻子素结构特点,利用烷基化反应,在C-3和C-6位酚羟基上进行结构修饰。设计合成了五种不同系列的衍生物,主要包含:羟肟(羧)酸官能团系列、含氮杂环小分子系列、烯炔官能团系列、C-3位闭环系列以及与天然产物对接系列,所合成的化合物经核磁共振氢谱、碳谱、质谱(MS)进行结构鉴定;并运用[H]标记液体闪烁计数法对所得化合物进行体外PDE4抑制活性测试,开展构效关系研究。结果本文共合成了44个化合物,其中包括10个中间体和34个目标化合物,目标化合物中包含25个新化合物。药理试验结果显示:在10μM的试药浓度下,16个化合物(2、5、7、10、14、22、25、28、29、31、34、36、37、38、40、44)抑制率可达50%以上;在1μM的试药浓度下,化合物34和38抑制率分别可达91.53%、81.04%,优于α-倒捻子素的抑制活性(52.84%);在0.1μM的试药浓度下,化合物34仍然保持显著的抑制活性(72.96%),明显优于临床第一代PDE4抑制剂-咯利普兰的抑制活性(0.59μM,50%)。初步得出其构效关系:(1)总体而言大部分化合物的抑制活性不如原料,表明C-3,C-6位的酚羟基对α-倒捻子素抑制PDE4活性具有重要的作用,当这两个位置的酚羟基改变,不同官能团取代其抑制活性差异较大;(2)C-2位异戊烯基与C-3位酚羟基形成闭环后,活性明显提高;(3)当C-2位异戊烯基与C-3位酚羟基形成闭环,并在C-6位引入含羧基、吡喃酮基时,其抑制活性显著,且明显优于原料药,对比母核未闭环时衍生物,引入相同基团后活性均增强;(4)在α-倒捻子素环上C-4位引入溴取代基团时,其活性优于原料药。结论本论文以α-倒捻子素为起始化合物,利用其结构上酚羟基的结构特征,合成了一系列带有不同官能团的烷基醚链衍生物,其中包含25个新化合物,并对其抑制磷酸二酯酶4(PDE4)活性进行了初筛,初步探讨了构效关系。从中筛选得到了1个活性优于起始化合物50倍以上含羧酸的衍生物,为进一步优化和深入的药效评价提供了有力的依据。