阿瑞匹坦亚微乳注射液的研究

作     者：黎宇盛 

作者单位：广东药科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：秦凌浩

授予年度：2021年

学科分类：1006[医学-中西医结合] 10[医学] 100602[医学-中西医结合临床] 

主      题：阿瑞匹坦 亚微乳 热压灭菌 质量评价 

摘      要：阿瑞匹坦属于NK-1受体拮抗剂(NK-1RA),主要用于预防和治疗由化疗引起的急性或延迟性恶心呕吐。CINVANTI是由美国Merck公司开发的浓度为7.2mg/m L的静脉乳剂,但该乳剂采用的是过滤除菌而非热压灭菌。由于过滤除菌技术存在一些缺陷,本文通过对原研处方和制备工艺的优化,制备出可热压灭菌的安全稳定的阿瑞匹坦亚微乳注射液。本文的主要研究内容如下:阿瑞匹坦亚微乳注射液的处方前研究。建立了阿瑞匹坦HPLC体外分析方法,并对阿瑞匹坦的溶解度、稳定性和油水分配系数进行了考察。发现阿瑞匹坦的溶解度随着p H的增大而增大,阿瑞匹坦在中性和碱性介质中较稳定,油水分配系数随着p H的增大而减小。阿瑞匹坦亚微乳注射液的处方工艺研究。通过单因素和正交实验对处方和工艺进行了考察,确定最佳处方为:油相:阿瑞匹坦0.72%、HS15 2.16%、蛋黄卵磷脂E80 2.88%、大豆油8.0%。水相:甘油2.5%、HS15 1.0%、蛋黄卵磷脂E80 2.5%、吐温80 1.0%、泊洛沙姆188 1.6%、精氨酸0.1%、油酸钠0.05%。最佳制备工艺条件:剪切温度为70℃,剪切速度为10000rpm,剪切时间为10min,均质温度为20℃,均质压力为800 bar,均质次数7次,灭菌温度121℃,灭菌时间15min。制备出的亚微乳为均匀乳状液,具有不错的稳定性。阿瑞匹坦亚微乳注射液理化性质和稳定性研究。本品的外观为均一乳白色,流动性好且无挂壁,无漂油、分层及析出等不稳定现象。其平均粒径、PDI、p H值、Zeta电位、药物含量、包封率分别为156.9nm、0.106、8.38、-34.97 m V、99.15%、97.73%。通过透射电镜观察,亚微乳大小均一,呈现较为完整均匀的球状,粒径为150nm左右。阿瑞匹坦亚微乳注射液和参比亚微乳(下简称APT亚微乳)在12h和96h的药物释放度分别为43.72±1.97%和38.05±1.43%,90.84±1.42%和88.75±1.70%,表明阿瑞匹坦的释放较慢。将本品分别放置在高温、低温、光照、冷冻条件下10天考察其稳定性,在高温及冷冻条件下亚微乳的稳定性较差,乳剂应冷藏避光保存。考察了乳剂经6±2°C和25±2°C条件下储存6个月的稳定性,各项理化性质无显著变化,均在合格范围内,结果表明乳剂稳定性良好。阿瑞匹坦亚微乳注射液的质量评价及安全性初步评价。将制剂含量、平均粒径、p H值、游离脂肪酸值、甲氧基苯胺值、过氧化值和甘油含量等作为质量评价指标。测定结果表明,阿瑞匹坦亚微乳注射液的各项指标都合格。通过溶血性试验、血管刺激性试验和大鼠舐足试验初步评价本品的安全性,表明本品不会引起溶血,同时无血管刺激性和肌肉刺激性。阿瑞匹坦亚微乳注射液实验动物体内药动学及组织分布研究。选取阿托伐他汀钙作为内标,建立了HPLC体内分析方法。以APT亚微乳作为参比,对本品在实验动物体内的药动学和组织分布情况进行了考察。药动学实验结果表明,两者具有类似的体内代谢特点,APT亚微乳和阿瑞匹坦亚微乳注射液AUC、T、C分别为110.54±21.89mg/L·h和104.70±11.87mg/L·h、4.51±0.48h和4.31±0.41h、37.18±1.79μg/m L和37.22±1.62μg/m L,前者以上三个参数分别是后者的1.06倍、1.05倍、0.99倍。组织分布实验结果表明,与阿瑞匹坦亚微乳注射液组相比,APT亚微乳组在各时间点下组织中药物浓度更高,各时间点组织中药物浓度排列依次为肝脾肾肺心。